王夢(mèng)璽 ，曹培華 ，吳晨潔 ，陳曉虎

本研究創(chuàng)新性：

利尿劑抵抗現(xiàn)象在心力衰竭患者中十分常見，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后，目前仍缺乏有效的治療手段。本文通過對(duì)溫陽利水中藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗患者的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，發(fā)現(xiàn)該類中藥能夠有效改善利尿劑抵抗現(xiàn)象和心力衰竭癥狀且具有良好的安全性，為中西醫(yī)結(jié)合治療心力衰竭合并利尿劑抵抗提供了新思路，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

心力衰竭（以下簡(jiǎn)稱心衰）是指各種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)或功能異常的臨床綜合征，是多種心臟疾病的最終階段［1］。盡管近年來心衰的治療已經(jīng)取得了令人矚目的進(jìn)展，但其發(fā)病率和死亡率仍然居高不下，嚴(yán)重威脅人類的生命健康，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)［2-3］。利尿劑能減輕心衰患者體內(nèi)的水鈉潴留、緩解呼吸困難等癥狀、增加運(yùn)動(dòng)耐量，是心衰治療的基石藥物［4］。但部分長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑的患者對(duì)利尿劑的敏感性逐漸減低，導(dǎo)致利尿作用減弱甚至消失，機(jī)體水腫無法得到有效控制，臨床將這種現(xiàn)象稱為利尿劑抵抗［5］。研究證實(shí)，利尿劑抵抗與心衰患者的死亡率存在獨(dú)立相關(guān)性［6］，而目前西醫(yī)對(duì)此尚無特效藥物，故臨床處理時(shí)頗為棘手。中醫(yī)雖無利尿劑抵抗一詞，但可根據(jù)臨床表現(xiàn)將本病歸為“水腫”“喘證”范疇，通過長(zhǎng)期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)該病的主要病機(jī)為脾腎陽氣虛衰、水飲停聚心下［7］，治法以溫陽利水為主，臨床運(yùn)用取得了一定療效，但仍缺乏令人信服的循證證據(jù)［8-21］。故本文運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)溫陽利水中藥治療心衰合并利尿劑抵抗患者的臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為該治法提供更多循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 常規(guī)西藥聯(lián)合溫陽利水中藥治療心衰合并利尿劑抵抗患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［22］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且合并有利尿劑抵抗現(xiàn)象。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組使用常規(guī)西藥治療，包括利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、伊伐布雷定、正性肌力藥、血管活性藥、改善心肌代謝類藥物。若合并有冠心病可加用抗血小板聚集藥、調(diào)脂藥、鈣離子通道阻滯劑（CCB）類藥、抗凝藥等。觀察組在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上加用具有溫陽利水功效的中藥制劑（原文中明確提及所選用的中藥制劑主要功效為溫陽利水或所選中藥制劑為溫陽利水的經(jīng)方，如真武湯、苓桂術(shù)甘湯、五苓散等）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：24 h尿量，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。次要結(jié)局指標(biāo)：N末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）；臨床癥狀有效率，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》；心功能改善率，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［23］。安全性指標(biāo)：血鉀，肌酐。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)錯(cuò)誤；（2）數(shù)據(jù)不完整或錯(cuò)誤；（3）會(huì)議文獻(xiàn)；（4）納入患者合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，如肝腎功能衰竭、消化道出血、腦卒中等。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMBase、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時(shí)限均為建庫至2020年1月。中文檢索詞使用“溫陽”“補(bǔ)陽”“壯陽”“利水”“利尿”“利濕”“滲濕”“逐水”“真武湯”“五苓散”“苓桂術(shù)甘湯”“利尿劑抵抗”，英文檢索詞使用“wenyang”“buyang”“zhua ngyang”“l(fā)ishui”“l(fā)iniao”“l(fā)ishi”“shenshi”“zhushui”“zhenwu”“wuling”“l(fā)ingguizhugan”“diuretic resistance”，采用主題詞聯(lián)合自由詞的檢索策略。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，有意見分歧時(shí)與第3人討論解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、納入患者例數(shù)、平均年齡、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 以Cochrane Handbook 5.1.0中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具為標(biāo)準(zhǔn)，從隨機(jī)序列生成和分配隱藏的方法，是否對(duì)研究者、受試者和結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、有無選擇性報(bào)告研究結(jié)果、有無其他偏倚這7個(gè)方面對(duì)每項(xiàng)研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。以改良Jadad量表對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3和Stata 12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，二者均計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，若P>0.10且I2<50%，則認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型；反之則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析，尋找異質(zhì)性來源，必要時(shí)行亞組分析，明確是否存在臨床和方法學(xué)異質(zhì)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出文獻(xiàn)55篇，其中重復(fù)文獻(xiàn)39篇，閱讀摘要后剔除2篇文獻(xiàn)（1篇中藥功效非溫陽利水、1篇患者非利尿劑抵抗），最終納入文獻(xiàn)14篇［8-21］，具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選過程及結(jié)果Figure 1 Procedure of literature screening and enrollment

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入14篇文獻(xiàn)的總樣本量為932例，其中觀察組468例，對(duì)照組464例；男533例，女399例；平均年齡（54.2±7.1）～（73.7±3.8）歲。干預(yù)措施：14篇文獻(xiàn)的對(duì)照組均使用符合納入標(biāo)準(zhǔn)的常規(guī)西藥，其中10篇文獻(xiàn)［8，10，13-17，19-21］的觀察組使用中藥湯劑 + 常規(guī)西藥，1篇文獻(xiàn)［9］的觀察組使用中藥顆粒劑+常規(guī)西藥，1篇文獻(xiàn)［12］的觀察組使用中藥膠囊+常規(guī)西藥，2篇文獻(xiàn)［11，18］的觀察組使用中藥湯劑+穴位貼敷+隔姜灸+常規(guī)西藥。療程：7～28 d。結(jié)局指標(biāo)：11篇文獻(xiàn)［9-14，16，18-21］報(bào)告了24 h尿量；10篇文獻(xiàn)［8-9，11-13，15，17-19，21］報(bào)告了 LVEF；4 篇文獻(xiàn)［13，17，19-20］報(bào)告了 NT-proBNP；8 篇文獻(xiàn)［8-9，11，13，17，19-21］報(bào)告了臨床癥狀有效率；9篇文獻(xiàn)［11-12，14-18，20-21］報(bào)告了心功能改善率；6篇文獻(xiàn)［9，11-12，17-19］報(bào)告了血鉀；3 篇文獻(xiàn)［11-12，19］報(bào)告了肌酐。不良反應(yīng)：7 篇文獻(xiàn)［8，10，12，14-15，19-20］未提及不良反應(yīng)，3 篇文獻(xiàn)［9，11，18］隨訪期間未發(fā)生不良反應(yīng)，3 篇文獻(xiàn)［13，16-17］報(bào)告了對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組，1篇文獻(xiàn)［21］僅報(bào)告了總不良事件數(shù)，未報(bào)告各組不良事件數(shù)，見表1。

2.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估 14 篇文獻(xiàn)中，4 篇文獻(xiàn)［9，13，17，19］采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)［21］采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組法，均評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；1篇文獻(xiàn)［10］采用入院順序奇偶性分組，評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)；7 篇文獻(xiàn)［11-12，14-16，18，20］僅提及隨機(jī)分組，具體隨機(jī)方法未描述，1篇文獻(xiàn)［8］未提及隨機(jī)分組，均評(píng)價(jià)為不確定。1篇文獻(xiàn)［17］采用信封法隱藏分配方案，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；13篇文獻(xiàn)［8-16，18-21］未提及分配方案的隱藏方法，評(píng)價(jià)為不確定。14篇文獻(xiàn)［8-21］均未提及盲法，評(píng)價(jià)為不確定。2篇文獻(xiàn)［9，11］共報(bào)告了7例患者退出研究，其中3例因未規(guī)律服藥，2例因個(gè)人經(jīng)濟(jì)、家庭原因，1例因資料不完整，1例因痊愈提前出院，評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)；12篇文獻(xiàn)［8，10，12-21］無失訪、退出研究等情況，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。14篇文獻(xiàn)［8-21］均報(bào)告了預(yù)先設(shè)定的結(jié)局指標(biāo)，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。14篇文獻(xiàn)［8-21］均未描述其他偏倚可能，評(píng)價(jià)為不確定。評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2，Jadad評(píng)分見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

2.4 主要結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.4.1 24 h 尿量 11 篇文獻(xiàn)［9-14，16，18-21］報(bào)告了 24 h 尿量，其中 2篇［11，18］數(shù)據(jù)重復(fù)，剔除其中 1篇［11］后行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較高（P<0.000 01，I2=98%），進(jìn)行敏感性分析，逐一排除各項(xiàng)研究再行Meta分析，異質(zhì)性仍較高。對(duì)比各項(xiàng)研究后，發(fā)現(xiàn)治療時(shí)間和樣本量為主要差異，對(duì)治療時(shí)間和樣本量進(jìn)行亞組分析后異質(zhì)性仍較高。由于患者尿量不僅受藥物影響，還與每日液體入量密切相關(guān)，而上述10篇文獻(xiàn)均未描述該數(shù)據(jù)，考慮異質(zhì)性可能來源于此。故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組24 h尿量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=499.41，95%CI（287.26，711.55），P<0.000 01〕，見圖3。

圖3 溫陽利水中藥對(duì)心力衰竭合并利尿劑抵抗患者24 h尿量影響的Meta分析Figure 3 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on 24-hour urine collection in patients with heart failure with diuretic resistance

2.4.2 LVEF 10 篇文獻(xiàn)［8-9，11-13，15，17-19，21］報(bào)告了 LVEF，其中2篇［11，18］數(shù)據(jù)重復(fù)，剔除其中1篇［11］后行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性高（P=0.000 4，I2=72%），進(jìn)行敏感性分析，逐一排除各項(xiàng)研究再行Meta分析，異質(zhì)性仍較高。選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組LVEF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=5.25，95%CI（3.28，7.22），P<0.000 01〕，見圖4。進(jìn)一步對(duì)比各項(xiàng)研究后，發(fā)現(xiàn)樣本量差異可能為異質(zhì)性來源。按樣本量是否大于80進(jìn)行亞組分析，其中2篇文獻(xiàn)［18-19］樣本量大于80，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.68，I2=0），7 篇文獻(xiàn)［8-9，12-13，15，17，21］樣本量小于80，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.34，I2=11%），均選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組LVEF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=2.04，95%CI（0.64，3.44），P=0.004〕、〔MD=6.61，95%CI（5.17，8.04），P<0.000 01〕，見圖4。

圖4 溫陽利水中藥對(duì)心力衰竭合并利尿劑抵抗患者LVEF影響的Meta分析Figure 4 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on LVEF in patients with heart failure with diuretic resistance

2.5 次要結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.5.1 NT-proBNP 4 篇文獻(xiàn)［13，17，19-20］報(bào)告了 NT-proBNP，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.30，I2=18%），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組NT-proBNP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-594.14，95%CI（-796.95，-391.33），P<0.000 01〕，見圖5。

圖5 溫陽利水中藥對(duì)心力衰竭合并利尿劑抵抗患者NT-proBNP影響的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on NT-proBNP in patients with heart failure with diuretic resistance

2.5.2 臨床癥狀有效率 8 篇文獻(xiàn)［8-9，11，13，17，19-21］報(bào)告了臨床癥狀有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.92，I2=0），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組臨床癥狀有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.26，95%CI（1.16，1.37），P<0.000 01〕，見圖 6。

圖6 溫陽利水中藥對(duì)心力衰竭合并利尿劑抵抗患者臨床癥狀有效率影響的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on clinical symptom response rate in patients with heart failure with diuretic resistance

2.5.3 心功能改善率 9 篇文獻(xiàn)［11-12，14-18，20-21］報(bào)告了心功能改善率，其中2篇［11，18］數(shù)據(jù)重復(fù)，剔除其中1篇［11］后行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.60，I2=0），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組心功能改善率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.25，95%CI（1.14，1.38），P<0.000 01〕，見圖7。

圖7 溫陽利水中藥對(duì)心力衰竭合并利尿劑抵抗患者心功能改善率影響的Meta分析Figure 7 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on cardiac function improvement rate in patients with heart failure with diuretic resistance

2.6 安全性指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.6.1 血鉀 6篇文獻(xiàn)［9，11-12，17-19］報(bào)告了血鉀，其中 2篇［11，18］數(shù)據(jù)重復(fù)，剔除其中1篇［11］后行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間同質(zhì)性較好（P=0.11，I2=47%），選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組血鉀高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.19，95%CI（0.14，0.24），P<0.000 01〕，見圖8。

圖8 溫陽利水中藥對(duì)心力衰竭合并利尿劑抵抗患者血鉀影響的Meta分析Figure 8 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on serum potassium in patients with heart failure with diuretic resistance

2.6.2 肌酐 3篇文獻(xiàn)［11-12，19］報(bào)告了肌酐，其中 1篇［12］單位錯(cuò)誤，剔除后行異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示研究間異質(zhì)性較高（P=0.01，I2=84%），考慮可能與基線肌酐差異較大有關(guān)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，兩組肌酐比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-2.22，95%CI（-7.72，3.29），P=0.43〕，見圖9。

圖9 溫陽利水中藥對(duì)心力衰竭合并利尿劑抵抗患者血肌酐影響的Meta分析Figure 9 Meta-analysis of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on serum creatinine in patients with heart failure with diuretic resistance

2.7 發(fā)表偏倚分析 對(duì)24 h尿量的分析結(jié)果繪制漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖不對(duì)稱，見圖10，進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)，結(jié)果P=0.003，提示可能存在發(fā)表偏倚。進(jìn)一步繪制剪補(bǔ)后附加輪廓線漏斗圖，結(jié)果共填補(bǔ)2項(xiàng)缺失研究，均分布于統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性區(qū)域，見圖11，說明漏斗圖不對(duì)稱的原因除發(fā)表偏倚外，還可能由其他原因引起，如研究間異質(zhì)性偏大等。

圖10 溫陽利水中藥對(duì)心力衰竭合并利尿劑抵抗患者24 h尿量影響的漏斗圖Figure 10 Funnel plot of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on 24-hour urine collection in patients with heart failure with diuretic resistance

圖11 溫陽利水中藥對(duì)心力衰竭合并利尿劑抵抗患者24 h尿量影響的附加輪廓線漏斗圖Figure 11 Contour-enhanced funnel plot of the effects of Wenyang Lishui Recipes with western medicine treatment on 24-hour urine collection in patients with heart failure with diuretic resistance

2.8 安全性評(píng)價(jià) 納入的 14篇文獻(xiàn)中，7篇文獻(xiàn)［8，10，12，14-15，19-20］未提及不良反應(yīng)；3 篇文獻(xiàn)［9，11，18］隨訪期間未發(fā)生不良反應(yīng)，其中涉及的指標(biāo)包括血尿便常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能，以及有無呼吸、血液循環(huán)、神經(jīng)和消化系統(tǒng)不適癥狀；3篇文獻(xiàn)［13，16-17］報(bào)告了對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組，1篇文獻(xiàn)［21］僅報(bào)告了總不良事件數(shù)，未報(bào)告各組不良事件數(shù)，其中涉及事件包括電解質(zhì)紊亂、肝腎功能異常、低血壓，程度均較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。雖然以上結(jié)果提示溫陽利水中藥的安全性良好，但由于樣本量偏小，尚需更多大樣本的臨床研究加以證實(shí)。

3 討論

由于老齡化程度加劇和醫(yī)療水平的提高，我國心臟病患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，心衰發(fā)病率逐年升高，病死率居高不下［22］。其中絕大部分心衰表現(xiàn)為液體容量超負(fù)荷、體肺循環(huán)瘀血，只有極少數(shù)表現(xiàn)為低灌注狀態(tài)［24］。體內(nèi)液體容量負(fù)荷過大不僅導(dǎo)致氣喘、呼吸困難等癥狀，而且會(huì)降低患者對(duì)ACEI、β-受體阻滯劑等藥物的反應(yīng)［4］。因此，對(duì)于心衰合并利尿劑抵抗、體內(nèi)液體容量負(fù)荷過大的患者，增加24 h尿量、降低容量負(fù)荷是治療的首要目標(biāo)。所以本研究選取24 h尿量為主要觀察指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用溫陽利水中藥可以進(jìn)一步增加尿量。但不同研究間異質(zhì)性偏大，由于各項(xiàng)研究的治療時(shí)間和樣本量存在一定差異，推測(cè)這可能是異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并嘗試進(jìn)行亞組分析，但并未能降低異質(zhì)性。由于患者尿量不僅受藥物影響，還與每日液體入量密切相關(guān)，而納入研究均未描述該數(shù)據(jù)，考慮異質(zhì)性可能來源于此。因此，對(duì)待這一指標(biāo)的分析結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。LVEF和NT-proBNP分別反應(yīng)心衰患者的心臟收縮功能和壓力負(fù)荷，不僅能用于心衰的診斷、鑒別診斷、病情嚴(yán)重程度評(píng)估、治療效果評(píng)價(jià)，還能預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期預(yù)后［25-26］。本研究結(jié)果顯示，溫陽利水中藥能在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高LVEF、降低NT-proBNP，提示該類中藥可能具有提高心臟收縮功能、降低心室壓力負(fù)荷的作用。在LVEF這一指標(biāo)的分析過程中，發(fā)現(xiàn)了較大的異質(zhì)性，嘗試以治療時(shí)間和樣本量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以樣本量是否大于80進(jìn)行亞組分析時(shí)，異質(zhì)性明顯降低，提示這可能是異質(zhì)性的主要來源。評(píng)價(jià)心衰藥物治療效果時(shí)，不僅應(yīng)關(guān)注上述客觀指標(biāo)，也應(yīng)關(guān)注患者生活質(zhì)量的改善情況。臨床癥狀有效率和心功能改善率是評(píng)價(jià)心衰患者癥狀和活動(dòng)耐量改善情況的有效指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用溫陽利水中藥能夠進(jìn)一步提高臨床癥狀有效率和心功能分級(jí)，提示該類中藥可能有助于緩解心衰的臨床癥狀、提高患者活動(dòng)耐量，從而改善患者生活質(zhì)量。低血鉀和肌酐升高是利尿劑最常見的不良反應(yīng)，不僅會(huì)限制利尿劑的用量，還會(huì)降低對(duì)利尿劑的反應(yīng)，臨床處理時(shí)常十分棘手。本研究結(jié)果顯示，溫陽利水中藥在提高尿量、改善心功能的同時(shí)，對(duì)肌酐無顯著影響，還能輕度提高血鉀水平，提示該類中藥不僅對(duì)腎功能無明顯損害，同時(shí)可能降低利尿治療過程中低鉀血癥發(fā)生率。綜上所述，溫陽利水中藥對(duì)心衰利尿劑抵抗患者療效顯著且安全性良好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利尿劑抵抗現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制仍不明確，目前研究認(rèn)為，利尿劑量效應(yīng)曲線下移［27］、利尿后水鈉潴留［28］、胃腸道及肝臟瘀血導(dǎo)致利尿劑吸收和結(jié)合障礙，腎血流下降和長(zhǎng)期使用袢利尿劑導(dǎo)致近端腎小管Na+轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降、遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞肥大增生［29-30］等原因可導(dǎo)致利尿劑抵抗現(xiàn)象的發(fā)生。西醫(yī)對(duì)此的處理策略主要包括加大利尿劑用量、改變利尿劑給藥方式、多種利尿劑聯(lián)合應(yīng)用、配合使用多巴胺、高滲鹽水、糖皮質(zhì)激素、重組人腦利鈉肽等其他藥物以及超濾治療。以上措施雖可短暫降低患者體內(nèi)容量負(fù)荷，但并不能改善遠(yuǎn)期預(yù)后，甚至可能帶來更高的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量應(yīng)用利尿劑或長(zhǎng)期持續(xù)泵入利尿劑會(huì)增加患者的再住院率和死亡率［31-32］，多種利尿劑聯(lián)合應(yīng)用會(huì)誘導(dǎo)低血壓、電解質(zhì)紊亂和腎功能惡化現(xiàn)象的發(fā)生［33］，超濾治療急性心衰伴利尿劑抵抗患者與常規(guī)藥物相比反而會(huì)增加各種不良事件發(fā)生率［34］。中醫(yī)學(xué)將心衰歸為“水腫”“喘證”“痰飲”等范疇，認(rèn)為該病早期以心氣虛為主，若合并利尿劑抵抗則多已進(jìn)展至中晚期，此時(shí)病機(jī)多以脾腎陽虛為主，陽虛則水液氣化無權(quán)、運(yùn)行輸布失常，易致痰飲內(nèi)生，停聚心下。治法當(dāng)溫陽利水并用，溫陽則水飲得消，利水則陽氣得通，如《景岳全書·腫脹》云：“水腫證以精血皆化為水，多屬虛敗，治宜溫補(bǔ)脾腎，此正法也?！庇秩珀惞怃裂裕骸巴ɡ”?，使三焦彌漫之濕，得達(dá)膀胱以去，而陰霾濕濁之氣既消，則……陽氣得通矣?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，溫陽類中藥通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（PGC-1α）、Sirt3、線粒體Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA和蛋白表達(dá)，增加線粒體呼吸鏈復(fù)合物1～4含量，降低血管緊張素Ⅱ、醛固酮含量及腎素活性，從而改善心衰時(shí)心肌能量代謝、提高心功能、糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂、抑制心室重構(gòu)［35-37］。溫陽利水中藥通過上調(diào)血紅素加氧酶氧應(yīng)激誘導(dǎo)型（HO-1）、缺氧誘導(dǎo)因子1α多肽（HIF-1α）表達(dá)，抑制生存素、SMA、E-cadherin、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β1）、腎臟水通道蛋白2、腎集合管受體2表達(dá)，降低血漿血管加壓素濃度，發(fā)揮利尿、抗腎纖維化及腎小管上皮轉(zhuǎn)分化作用，進(jìn)而改善利尿劑抵抗現(xiàn)象［38-39］，但其相關(guān)機(jī)制仍需今后更深入的研究。

本研究對(duì)溫陽利水中藥治療心衰合并利尿劑抵抗患者的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行了更為嚴(yán)格的限定，納入文獻(xiàn)較多，結(jié)局指標(biāo)選擇更為科學(xué)、覆蓋更廣，有利于降低納入研究間的異質(zhì)性，提高結(jié)果的穩(wěn)定性。但仍存在以下不足：（1）納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量偏低，對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法的實(shí)施等方面的描述不夠全面，且均為小樣本研究，這些因素在一定程度上影響了結(jié)果的可信度。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于療程、中藥劑型、中醫(yī)證型均無限制，對(duì)西醫(yī)干預(yù)措施的要求也較為寬泛，僅要求常規(guī)治療，未對(duì)具體藥物進(jìn)行限定，結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量均未提及設(shè)備和檢驗(yàn)試紙的型號(hào)以及是否為同一操作人員，這些均可能增加研究間的異質(zhì)性，影響了結(jié)果的可靠性。（3）無論何種干預(yù)措施，其最終目的均是降低遠(yuǎn)期死亡率和再住院率，本研究納入的文獻(xiàn)缺乏對(duì)遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)，尚不能證實(shí)溫陽利水中藥對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。（4）納入文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)種類多樣、差異性大、規(guī)范化低，除納入的結(jié)局指標(biāo)外，還有許多差異較大的評(píng)價(jià)指標(biāo)，無法進(jìn)行分析合并，導(dǎo)致文獻(xiàn)資源利用度明顯降低。

在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用溫陽利水中藥可以進(jìn)一步改善心衰合并利尿劑抵抗患者的臨床療效且安全性良好，但仍需更多高質(zhì)量的臨床研究加以驗(yàn)證。建議在今后的臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)嚴(yán)格按照CONSORT報(bào)告規(guī)范，盡量選取客觀化國際通用的療效指標(biāo)，更加注重對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)價(jià)。同時(shí)也期待更多大樣本、多中心、長(zhǎng)周期的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，為溫陽利水中藥治療心衰合并利尿劑抵抗患者提供更充分的循證證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：王夢(mèng)璽進(jìn)行文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)與撰寫；曹培華檢索和篩選相關(guān)文獻(xiàn)資料，并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；吳晨潔進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，繪制相關(guān)圖表；陳曉虎負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。