齊琪，胡紅琳，許敏，王佑民，章秋

月經(jīng)紊亂是育齡期女性至內(nèi)分泌科門診就診的常見主訴，其病因復(fù)雜多樣。多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是月經(jīng)紊亂的常見病因之一，以雄激素升高及長期無排卵為主要特征，但由于PCOS與先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）具有類似臨床表現(xiàn)而治療方法及預(yù)后截然不同，因此臨床醫(yī)生在診治以月經(jīng)紊亂為主訴的患者時(shí)需對PCOS與CAH進(jìn)行鑒別診斷。CAH是一種少見的遺傳性代謝紊亂，也是一組常染色體隱性遺傳病，主要由類固醇生成酶基因突變或細(xì)胞色素P450氧化還原酶（cytochrome P450 oxidoreductase，POR）基因突變引起［1］。本文報(bào)道了1例POR基因突變致CAH患者并進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床對該病的認(rèn)識與規(guī)范化診治水平。

1 病例簡介

患者，女，16歲，足月順產(chǎn)，因“月經(jīng)紊亂4年余，末次月經(jīng)后淋漓不盡1個(gè)月余”而于2020-01-11至安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科就診?；颊咦栽V2016年3月出現(xiàn)月經(jīng)初潮，月經(jīng)量較少，月經(jīng)周期為3～4個(gè)月，經(jīng)期為3～4 d，不伴痛經(jīng)。2019-07-16，患者因“停經(jīng)半年余”而至安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診就診，完善性激素六項(xiàng)檢查發(fā)現(xiàn)睪酮為83 ng/dl（參考范圍：14～76 ng/dl），余未見明顯異常；行子宮及雙附件超聲檢查提示雙側(cè)卵巢囊腫，考慮為高雄激素血癥、PCOS（可能）；予以炔雌醇環(huán)丙孕酮口服，治療后患者月經(jīng)規(guī)律來潮，2個(gè)月后自行停藥，末次月經(jīng)（2019-11-22）后開始淋漓不盡，遂再次就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，門診查17-羥孕酮為8.30 μg/L（參考范圍：0.05～1.02 μg/L），以“高雄激素血癥、PCOS（可能）”收入院。

患者自訴發(fā)病以來意識清晰，精神可，無腹痛、乏力，二便正常，近2個(gè)月體質(zhì)量增加約3 kg?；颊邽槌踔形幕潭龋瑢W(xué)習(xí)成績中上等；患者父親48歲、身體健康，母親44歲、身體健康，父母非近親結(jié)婚，并均否認(rèn)親屬有CAH相關(guān)疾病史；患者姐姐20歲，身體健康，14歲月經(jīng)來潮，月經(jīng)周期及月經(jīng)量均正常。體格檢查：血壓122/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高165 cm、體質(zhì)量46 kg、體質(zhì)指數(shù)（BMI）16.9 kg/m2，指尖距166 cm、上部量82 cm、下部量83 cm，智力正常，全身皮膚較黑，頭面部無畸形，甲狀腺無腫大，腋毛等體毛發(fā)育正常，乳房Tanner分期Ⅱ期，陰毛呈女性分布、Tanner分期Ⅴ期，陰道及尿道分別開口，手指及腳趾均呈蜘蛛指樣畸形并伴有指間關(guān)節(jié)肥大（圖1），四肢及脊柱未見明顯畸形及活動(dòng)障礙，心、肺、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見明顯異常。

圖1 患者雙手及雙足照片F(xiàn)igure 1 Photographs of the patient's hands and feet

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)及甲狀腺功能檢查均未見明顯異常；性激素及腎上腺激素檢查提示雄激素、17-羥孕酮、雄烯二酮水平升高，黃體生成素/促卵泡激素＞2（表1）；8：00促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）輕度升高（表2）；進(jìn)一步完善快速ACTH興奮試驗(yàn)（分別于25 U ACTH靜脈推注前及靜脈推注后1 h抽取外周靜脈血測定17-羥孕酮、皮質(zhì)醇和孕酮）發(fā)現(xiàn)17-羥孕酮水平明顯升高，但皮質(zhì)醇水平升高不明顯（表3）。子宮及雙附件超聲檢查示子宮前位，大小為13 mm×31 mm×26 mm、形態(tài)規(guī)則，內(nèi)膜居中、厚2 mm，左側(cè)卵巢多個(gè)液暗區(qū)、最大為26 mm×47 mm，右側(cè)卵巢有一23 mm×36 mm大小液暗區(qū)；子宮及雙附件區(qū)未見明顯異常血流信號。雙側(cè)腎上腺CT平掃+增強(qiáng)檢查結(jié)果示左側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)支稍增粗。

表1 患者入院時(shí)性激素檢查結(jié)果Table 1 Results of sex hormone test of the patient at admission

表2 患者促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇節(jié)律檢測結(jié)果Table 2 Results of adrenocorticotrophic hormone and cortisol diurnal rhythm tests of the patient

表3 患者快速ACTH興奮試驗(yàn)結(jié)果Table 3 Results of rapid adrenocorticotrophic hormone stimulation test of the patient

本病例診斷思路及啟示：

（1）患者因月經(jīng)紊亂就診，門診結(jié)合患者病史、性激素六項(xiàng)和子宮及雙附件超聲檢查結(jié)果擬診“高雄激素血癥、多囊卵巢綜合征（可能）”而收入院；（2）患者皮膚較黑，入院后相關(guān)檢查提示患者不僅存在高雄激素血癥，而且腎上腺來源的雄激素前體明顯增多并以17-羥孕酮水平升高為著，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）偏高，因此不能排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）；（3）患者無生殖器畸形，血電解質(zhì)及血壓均正常，僅表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂與卵巢囊腫，完善快速ACTH興奮試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)17-羥孕酮水平明顯升高，同時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查提示睪酮、雄烯二酮及ACTH升高，查體可見手指及腳趾均呈蜘蛛指樣畸形，結(jié)合病史，考慮可能為非典型CAH；（4）取得患者及其家屬知情同意后完善家系基因檢測，檢出細(xì)胞色素P450氧化還原酶（POR）基因c.1370G＞A（外顯子12）突變，確診為細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺陷癥。

基因檢測：充分與患者及其家屬溝通病情并簽署知情同意書后，留取患者及其父母、姐姐外周靜脈血3 ml，采用高通量測序技術(shù)進(jìn)行基因檢測（北京智因東方），結(jié)果顯示患者（先證者）POR基因存在c.1370G＞A（外顯子12）純合突變〔在線《人類孟德爾遺傳》（OMIM）號：613571〕，經(jīng)Sanger測序驗(yàn)證，符合細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺陷癥（P450 oxidoreductase defeciency，PORD）；患者父母均為POR基因雜合突變攜帶者，患者姐姐為POR基因野生型，均未見基因突變，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律（圖2）。同時(shí)對患者CYP21A1基因進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)其IVS2-13位點(diǎn)為A的純合形式，經(jīng)在ClinVar數(shù)據(jù)庫中驗(yàn)證為良性突變。

圖2 患者及其父母、姐姐POR基因測序結(jié)果Figure 2 POR gene sequencing results of the patient，her parents and elder sister

診斷及治療：結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)及各項(xiàng)檢查結(jié)果診斷為非典型CAH；完善家系基因檢測，發(fā)現(xiàn)患者POR基因c.1370G＞A（外顯子12）突變，確診為PORD；予以醋酸潑尼松片（5 mg/d）口服并準(zhǔn)予出院。出院后患者月經(jīng)正常，月經(jīng)周期約為30 d；治療期間因雙側(cè)臀部及大腿處皮膚出現(xiàn)紫紋、瘙癢而停藥，待皮膚紫紋、瘙癢好轉(zhuǎn)后繼續(xù)用藥，隨訪至今月經(jīng)正常。

2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

以“PORD”“POR缺陷癥”“細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺陷癥”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺進(jìn)行檢索，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)13篇［2-14］，涉及23例PORD確診病例。23例PORD確診病例男女比例為13/10，主要臨床表現(xiàn)包括生殖器畸形、性激素異常、骨骼畸形、卵巢囊腫等，POR基因突變以R457H突變?yōu)橹鳎?0/46）。詳見表4。

表4 我國已報(bào)道的PORD病例臨床表現(xiàn)及POR基因突變情況Table 4 Clinical features and POR gene mutations of reported cases of PORD in China

3 討論

由于類固醇合成酶17-α羥化酶（CYP17A1）、21-羥化酶（CYP21A2）等細(xì)胞色素P450（CYP450）酶活性的發(fā)揮均需POR進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移［15］，因此PORD患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜、易與其他疾病混淆并導(dǎo)致誤診。由于對PORD不完全了解及基因測序技術(shù)限制，POR基因突變相關(guān)疾病一直未被正確認(rèn)識。2004年，F(xiàn)LüCK等［16］首次報(bào)道了POR基因突變病例，并認(rèn)為其應(yīng)與17羥化酶缺陷癥、21羥化酶缺陷癥等相鑒別。

POR基因位于7號染色體長臂（7q11 2），由15個(gè)外顯子組成，跨越大小約為329 kb的區(qū)域。目前已報(bào)道的POR基因突變達(dá)上百種，涉及錯(cuò)義、移碼和剪接位點(diǎn)突變等，但該基因突變位點(diǎn)分散、無明顯熱點(diǎn)。多數(shù)已被鑒定的POR基因錯(cuò)義突變位于POR基因的中央電子轉(zhuǎn)移區(qū)附近，易破壞電子轉(zhuǎn)移過程。研究表明，PORD發(fā)病率無明顯性別差異，但在高加索人群中A287P是最常觀察到的突變，而在日本人群中R457H是最常觀察到的突變［17］。

CYP450酶包括Ⅰ型酶和Ⅱ型酶兩種，其中Ⅰ型酶位于線粒體外膜，包含細(xì)胞色素P450側(cè)鏈裂解酶（cytochrome P450Scc，CYP11A1）、11-β 羥 化 酶（CYP11B1）、 醛固酮合酶（CYP11B2）等；Ⅱ型酶位于光滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，包括CYP17A1、細(xì)胞色素P450芳香化酶（cytochrome P450arom，CYP19A1）、CYP21A2等［18］。PORD患者可因POR基因突變導(dǎo)致CYP450酶活性下降甚至消失并引起多種臨床表現(xiàn)：CYP21A2活性下降可導(dǎo)致17羥孕酮在胎兒體內(nèi)累積并通過“后門途徑”（胎兒在母體中時(shí)可通過5α還原酶1將17羥孕酮轉(zhuǎn)化為17羥-別孕酮并進(jìn)一步生成雄酮、雄烯二醇，最后轉(zhuǎn)化為最具生物活性的雄激素雙氫睪酮，而由于該途徑不屬于傳統(tǒng)的雄激素生成途徑，因此被稱為“后門途徑”；胎兒出生后5α還原酶1轉(zhuǎn)化為5α還原酶2，“后門途徑”關(guān)閉［19］）轉(zhuǎn)化為有活性的二氫睪酮；CYP19A1活性下降可導(dǎo)致胎盤雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化過程受阻及大量睪酮產(chǎn)生，并由于殘留的POR活性而導(dǎo)致外生殖器男性化［20］，同時(shí)過量的雄激素還可使母體出現(xiàn)雄性化表現(xiàn)，但會在產(chǎn)后迅速好轉(zhuǎn)。此外，在CYP19A1活性下降胎兒出生后，由于“后門途徑”被關(guān)閉、只留下經(jīng)典雄激素生成途徑［21］，因此其血清雄激素水平會恢復(fù)正?；蛱幱谄退?。與其他類型CAH相比，PORD患者可見兩性外生殖器畸形，其中女孩出現(xiàn)明顯的外生殖器男性化表明出生前雄激素過多，而男孩可能表現(xiàn)為男性化不足且程度不一（從交界性小陰莖到嚴(yán)重的會陰、陰囊下裂均可能發(fā)生）。

PORD患者成年后主要表現(xiàn)為性激素合成障礙，并以青春期發(fā)育延遲為主要特征。本例患者因月經(jīng)紊亂而就診，查體發(fā)現(xiàn)乳房發(fā)育遲緩。王春慶等［8］曾報(bào)道1例因巨大卵巢囊腫就診并被確診的PORD患者，本例患者存在雙側(cè)卵巢囊腫，但其卵巢囊腫原因主要分為以下兩個(gè)方面：（1）雌激素缺乏導(dǎo)致促卵泡激素及黃體生成素分泌增加，繼而刺激卵巢增生；（2）POR缺乏引起羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51A1）活性下降并導(dǎo)致促減數(shù)分裂甾醇減少，繼而造成卵母細(xì)胞減數(shù)分裂及成熟障礙［22-23］。因此，臨床發(fā)現(xiàn)疑似PORD病例時(shí)應(yīng)注意與PCOS相鑒別。

在CAH的數(shù)種亞型中，僅PORD會出現(xiàn)骨骼畸形，且其表現(xiàn)類似于Antley-Bixler綜合征（Antley-bixler syndrome，ABS）的表型，主要特征包括顱骨前突、面部中部發(fā)育不全及其他骨骼異常（包括手臂相鄰骨骼融合、蜘蛛指樣畸形）。目前，PORD導(dǎo)致骨骼畸形的具體機(jī)制尚不完全明確，可能與如下機(jī)制有關(guān)：PORD導(dǎo)致膽固醇生物合成受損尤其是依賴POR的CYP51A1活性受損、膽固醇減少、軟骨細(xì)胞中Hedge-hog（Hh）表達(dá)降低［24］，而Hh信號通路對胚胎發(fā)育（生長、形態(tài)發(fā)生）和骨形成過程的調(diào)節(jié)具有重要作用。PURSLEY等［25］研究表明，妊娠期接受氟康唑（一種已知的CYP51A1抑制劑）治療的孕婦所娩出的嬰幼兒表現(xiàn)為ABS樣骨骼畸形。本例患者表現(xiàn)為蜘蛛指樣畸形，但四肢活動(dòng)自如、骨骼畸形較輕，提示不同類型的POR基因突變對相關(guān)酶活性的影響可能存在差異，而POR基因突變類型與臨床表型間的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

需要指出的是，PORD患者可能會在新生兒篩查或基線生化檢查中因血清CYP17A1水平升高而被發(fā)現(xiàn)，有時(shí)也會因CYP21A2基因突變而被誤診為21羥化酶缺陷癥。KOYAMA等［26］基于9例PORD患者、21例21羥化酶缺陷癥患者及67例短暫性CYP17A1升高者提出了一種兩步生化檢測方法以鑒別21羥化酶缺陷癥與PORD，具體如下：留取受試者尿液標(biāo)本，通過氣相色譜/質(zhì)譜分析尿液中類固醇排泄特點(diǎn)，之后先進(jìn)行四氫可的松/三羥基孕酮（THEs/Ptl）比值測定以鑒別21羥化酶缺陷癥與PORD、17羥化酶缺陷癥與短暫性CYP17A1升高，再根據(jù)尿11β-羥基雄甾酮（11β-hydroxyandrosterone，11-HA）含量進(jìn)一步鑒別21羥化酶缺陷癥與PORD。KOYAMA等［26］提出的兩步生化檢測方法為難以開展基因檢測者提供了新的診斷思路，但由于其研究僅在日本患者中開展，因此該方法對我國PORD患者的鑒別診斷價(jià)值尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，PORD屬常染色體隱性遺傳疾病，但POR基因的復(fù)雜突變譜導(dǎo)致 PORD患者的臨床表現(xiàn)多種多樣，臨床上若發(fā)現(xiàn)青春期女性月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、伴雄激素升高、伴或不伴特征性骨骼畸形，應(yīng)考慮CAH的可能性并與PCOS、21羥化酶缺陷癥進(jìn)行鑒別、積極完善相關(guān)檢查，而高度疑似PORD患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測以明確診斷，進(jìn)而達(dá)到早期診斷、規(guī)范治療、優(yōu)生優(yōu)育（對有生育計(jì)劃者進(jìn)行產(chǎn)前咨詢及診斷）的目的。

作者貢獻(xiàn)：齊琪、胡紅琳負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思，論文及英文的修訂，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；齊琪、許敏、王佑民、章秋負(fù)責(zé)病例資料收集；齊琪負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、整理，撰寫論文。

本文無利益沖突。