吳蘭香，田勝，鄭合情，劉盼，吳偉

本研究?jī)r(jià)值：

（1）抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（Caspr 2）抗體自身免疫性腦炎發(fā)病率不高，臨床少見(jiàn)，本研究首次收集了68例該病患者的臨床資料，豐富了對(duì)該病臨床特征及輔助檢查的研究。

（2）部分患者完成了隨訪，使臨床對(duì)該病的預(yù)后評(píng)估有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，有一定指導(dǎo)意義。

隨著關(guān)于自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）的研究進(jìn)展，越來(lái)越多具有致病性的抗神經(jīng)細(xì)胞抗體被發(fā)現(xiàn)，其中抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contact protein related protein-2，Caspr 2）抗體是電壓門(mén)控鉀通道自身抗體（VGKC）的一種。電壓門(mén)控鉀通道是調(diào)節(jié)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏闹匾x子通道，出現(xiàn)功能障礙時(shí)會(huì)延長(zhǎng)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢唬瑢?dǎo)致癲癇發(fā)作、小腦性共濟(jì)失調(diào)、腦炎、神經(jīng)精神癥狀和其他臨床表現(xiàn)［1］?？笴aspr 2抗體的檢出率為1.30%（51/3 910）［2］，明顯低于其他AE相關(guān)抗體，臨床少見(jiàn)，且對(duì)其報(bào)道多見(jiàn)于VGKC復(fù)合物相關(guān)疾病患者中，限制了臨床醫(yī)生對(duì)其的認(rèn)識(shí)。本文旨在對(duì)2016年4月至2020年12月南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的14例成年人抗Caspr 2抗體相關(guān)腦炎患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，改善患者預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2016年4月至2020年12月于南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的表現(xiàn)為急性或亞急性腦炎癥狀的成年患者中被確診為AE者共198例，回顧性選取其中血清或腦脊液抗Caspr 2抗體陽(yáng)性患者14例為研究對(duì)象。收集研究對(duì)象的住院病歷資料，并由2名神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師重新評(píng)估其診斷依據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》［3］及2016年在Lancet Neurology發(fā)表的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）所有患者血清或腦脊液至少有1項(xiàng)抗Caspr 2抗體陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）可能的AE，但自身抗體檢測(cè)陰性者；（2）失訪或拒絕回訪者。

1.2 方法 （1）入院后評(píng)估患者顱腦磁共振成像、腦電圖（普通腦電圖或長(zhǎng)程視頻腦電圖）、腰椎穿刺腦脊液檢測(cè)結(jié)果，并對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物、血清抗核抗體譜、甲狀腺抗體、胸部CT、腹部及盆腔彩超/CT檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。（2）獲得所有患者及其家屬知情同意后，收集患者血液及腦脊液標(biāo)本進(jìn)行特異性抗體檢測(cè)。采用IIFT和間接免疫熒光試劑盒（德國(guó)，EUROIMMUNAG公司，No：FA112d-1005-1）檢測(cè)相關(guān)抗體：抗Caspr 2抗體、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體、α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異嗯唑丙酸受體（AMPAR）抗體、抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGI1）抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）抗體、抗γ-氨基丁酸A型受體（GABAAR）抗體、抗二肽基肽酶樣蛋白（DPPX）抗體、抗代謝型谷氨酸受體1（mGLuR）抗體、抗甘氨酸受體（GlyR α1）抗體、抗神經(jīng)黏附蛋白-5（lgLON5）抗體、抗多巴胺2型受體（D2R）抗體、抗突觸蛋白-3α（Neurexin3α）抗體、抗谷氨酸脫羧酶65（GAD65）抗體，該試劑盒含有猴小腦薄片。嚴(yán)格執(zhí)行試劑盒標(biāo)注的檢驗(yàn)步驟：取經(jīng)磷酸鹽緩沖液（phosphate buffer saline，PBS）按1∶10稀釋的血清及腦脊液原液30 μl加至標(biāo)本反應(yīng)區(qū)，讓生物薄片與標(biāo)本在室溫下反應(yīng)30 min，PBS沖洗2遍，每次至少5 min，再加入25μl異硫氰酸熒光素標(biāo)記的山羊抗人IgG至反應(yīng)區(qū)，蓋上生物薄片，室溫避光孵育30 min，使用PBS沖洗2遍，隨后封片，在熒光顯微鏡下觀察并判定結(jié)果（由武漢康圣達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所提供技術(shù)支持）。（3）采用間接免疫熒光法和線性免疫印跡法進(jìn)行副腫瘤相關(guān)抗體檢測(cè)，包括抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、amphiphysin抗體。血清、腦脊液抗體滴度分為弱陽(yáng)性、強(qiáng)陽(yáng)性兩個(gè)水平，其中弱陽(yáng)性滴度包括 1∶1、1∶3.2、1∶10、1∶32，強(qiáng)陽(yáng)性滴度包括 1∶100、1∶320。

1.3 治療及隨訪評(píng)估 14例患者均接受一線免疫治療，并對(duì)癲癇發(fā)作、精神癥狀進(jìn)行對(duì)癥治療，并予相應(yīng)的支持及康復(fù)治療，確診腫瘤患者建議其進(jìn)行針對(duì)性抗腫瘤治療。所有患者通過(guò)門(mén)診或電話隨訪。采用改良Rankin量表（mRS）評(píng)分對(duì)患者的生活狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。mRS評(píng)分≤2分表示預(yù)后良好，mRS評(píng)分≥3分表示預(yù)后不良。

復(fù)發(fā)定義：患者癥狀好轉(zhuǎn)或者穩(wěn)定2個(gè)月以后重新出現(xiàn)癥狀或者癥狀加重，mRS評(píng)分增加1分及以上。

1.4 觀察指標(biāo) 回顧性收集14例抗Caspr2抗體AE患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、腦電圖表現(xiàn)、治療和隨訪。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 14例抗Caspr 2抗體AE患者中，男11例，女3例；年齡為18～82歲，平均年齡（47.9±19.6）歲；2例有抗NMDAR腦炎病史，1例有乙型肝炎病史，1例有單純皰疹病毒性腦炎病史，1例有甲狀腺功能減退病史，余患者既往史無(wú)特殊。14例患者中，有前驅(qū)癥狀者5例（發(fā)熱3例、頭暈1例、頭痛3例），精神行為異常為最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀；伴有邊緣性腦炎癥狀者11例，其中精神行為異常者9例，認(rèn)知功能下降者7例，癲癇發(fā)作者6例；合并自主神經(jīng)功能障礙者10例，其中多汗癥8例，竇性心動(dòng)過(guò)速6例，便秘2例，小便困難1例；合并失眠者6例；合并周圍神經(jīng)高興奮性癥狀者5例，主要表現(xiàn)為肌肉的不自主跳動(dòng)、顫搐，以下肢為著；4例出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛；合并小腦癥狀者3例（21.4%），主要表現(xiàn)為頭暈，步態(tài)不穩(wěn)，詳見(jiàn)表1。

表1 抗Caspr 2抗體相關(guān)腦炎患者的抗體檢測(cè)、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療及預(yù)后情況Table 1 The antibody examinations，clinical manifestations，auxiliary examinations，treatments and prognosis of patients with anti-Caspr 2 antibody autoimmune-associated encephalitis

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 所有患者風(fēng)濕四項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果均正常。患者均行甲狀腺功能檢測(cè)：病例9和病例10出現(xiàn)甲狀腺功能異常：病例9游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）1.89 ng/L（參考范圍 2.3～4.2 ng/L），促甲狀腺激素（TSH） 0.324 mU/L（參考范圍0.55～4.78 mU/L）；病例10 FT31.39 ng/L，游離甲狀腺素（FT4）0.45 ng/dl，TSH 66.5 mU/L；11例患者行ANA、ANA3、ANCA檢測(cè)未見(jiàn)異常。低鈉血癥5例，血鈉125～134 mmol/L（ 參 考 范 圍 135～145 mmol/L）。9例 患 者 腦脊液壓力在參考范圍內(nèi)〔參考范圍：80～180 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）〕；1例患者腦脊液壓力升高，為190 mm H2O；2例患者腦脊液壓力降低，分別為50、70 mm H2O。病例3腦脊液水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）DNA PCR （+），病例7腦脊液培養(yǎng)示新型隱球菌陽(yáng)性（第5天時(shí)），余病毒（單純皰疹病毒Ⅰ和Ⅱ型、風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒）抗體、細(xì)菌、真菌涂片和培養(yǎng)均陰性。腦脊液常規(guī)檢查：8例患者腦脊液蛋白水平升高（0.56～4.14 g/L）；2例腦脊液葡萄糖水平下降；8例腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（26×106/L～2 411×106/L），5例以淋巴細(xì)胞為主。

14例患者行副腫瘤抗體（抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、amphiphysin抗體）檢測(cè)，結(jié)果均為陰性。血清及腦脊液標(biāo)本抗Caspr 2抗體檢測(cè)結(jié)果：7例血清及腦脊液抗體陽(yáng)性，6例單血清抗體陽(yáng)性，1例單腦脊液抗體陽(yáng)性。5例患者同時(shí)出現(xiàn)抗Caspr 2抗體、抗NMDAR抗體雙陽(yáng)性。

2.3 影像學(xué)檢查結(jié)果 14例患者均通過(guò)胸部CT、腹部和淋巴結(jié)超聲檢查篩查潛在的惡性腫瘤，均未發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果。14例患者均行顱腦磁共振成像檢查：病例1示左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，增強(qiáng)無(wú)強(qiáng)化。病例2示雙側(cè)額葉、島葉、右側(cè)顳葉腦回腫脹并腦膜增厚強(qiáng)化；病例3示雙側(cè)額、顳、島葉，雙側(cè)小腦半球，小腦蚓部皮層及皮層下腫脹并發(fā)多斑片異常信號(hào)（圖1）；雙側(cè)小腦半球見(jiàn)散在斑點(diǎn)狀輕度強(qiáng)化，雙側(cè)大、小腦半球軟腦膜增強(qiáng)并線性強(qiáng)化，出院時(shí)復(fù)查示病灶范圍較前明顯縮?。▓D2）。病例10示胼胝體壓部T2WI高信號(hào)。病例14示雙側(cè)顳葉海馬硬化。9例患者腦電圖異常：3例患者出現(xiàn)癲癇放電，6例出現(xiàn)彌漫性低或中高波幅慢波。2例患者進(jìn)行肌電圖檢查，其中1例出現(xiàn)雙下肢脛后神經(jīng)M波后發(fā)放電位；1例出現(xiàn)束顫電位及肌顫搐電位。

圖1 一例男性抗Caspr 2抗體AE患者入院顱腦磁共振檢查結(jié)果Figure 1 The results of admission brain MRI examination of a male patient with anti-Caspr 2 antibody autoimmune-associated encephalitis before treatment

圖2 一例男性抗Caspr 2抗體AE患者治療10 d后顱腦磁共振成像檢查結(jié)果Figure 2 The results of brain MRI examination of a male patient with anti-Caspr 2 antibody autoimmune-associated encephalitis after 10-day treatment

2.4 治療及隨訪評(píng)估 住院期間，14例患者急性期予以一線免疫治療，其中9例予以激素（靜脈甲潑尼龍沖擊+口服）聯(lián)合丙種球蛋白沖擊（0.4 mg·kg-1·d-1，5 d）治療，4例予以激素治療，1例予以丙種球蛋白沖擊治療。隨訪0～47個(gè)月，平均隨訪8.9個(gè)月。8例患者完全恢復(fù)正常（mRS評(píng)分0分）。2例患者（病例1、11）預(yù)后良好（mRS評(píng)分1分），遺留記憶力減退或癲癇發(fā)作，不影響日常生活。1例患者（病例6）自行停用激素后復(fù)發(fā)，出現(xiàn)性格改變，癥狀反復(fù)發(fā)作，未重新治療。1例患者（病例7）病情稍好轉(zhuǎn)，仍在住院治療過(guò)程中。1例患者（病例12）腦炎癥狀消失，并發(fā)左側(cè)股骨頭壞死（已行手術(shù)治療）。1例患者（病例10）在住院治療過(guò)程中發(fā)生惡性心律失常后死亡。

3 討論

Caspr 2是一種膜蛋白，屬于神經(jīng)毒素（neurexin）Ⅳ跨膜蛋白超家族成員之一，廣泛表達(dá)于周圍神經(jīng)和海馬、小腦等，與周圍神經(jīng)高興奮性和腦炎密切相關(guān)。Caspr 2通過(guò)與接觸蛋白2（contactin-2）形成功能復(fù)合體而發(fā)揮作用，可促進(jìn)髓鞘軸突近旁節(jié)中鉀通道聚集，避免神經(jīng)元重復(fù)放電，進(jìn)而穩(wěn)定細(xì)胞膜靜息電位?？笴aspr 2抗體通過(guò)與Caspr 2胞外段結(jié)合而阻斷功能復(fù)合體形成過(guò)程，使得細(xì)胞膜去極化，導(dǎo)致重復(fù)放電［5］。文獻(xiàn)研究表明，抗Caspr 2抗體相關(guān)相關(guān)腦炎患者中84.31%為男性［5-6］。自身免疫性疾病多好發(fā)于女性，但抗Caspr 2抗體腦炎以年長(zhǎng)男性多見(jiàn)，可能由男性生殖系統(tǒng)儲(chǔ)存和釋放該抗體所致［7］；此外，女性患者發(fā)病有年輕化趨勢(shì)。本研究中男性患者所占比例為11/14，女性發(fā)病年齡為21～59歲，普遍低于男性患者，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符。

研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）病毒感染（通常為單純皰疹病毒-1腦炎）后，部分患者會(huì)出現(xiàn)副感染性自身免疫性腦炎［8］，其中以抗NMDAR腦炎最常見(jiàn)［9］。除單純皰疹病毒外，人類免疫缺陷病毒（HIV）、風(fēng)疹病毒、梅毒螺旋體（TP）、VZV、肺炎支原體、巨細(xì)胞病毒和愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒也可誘發(fā)AE［10］。腦炎可能是由潛在的抗體/補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)或T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性引起的［6］。本研究中有1例患者先出現(xiàn)左上臂外側(cè)條帶狀皰疹伴疼痛，5 d后出現(xiàn)腦炎綜合征，腦脊液檢查示VZV DNA PCR（+），考慮感染繼發(fā)AE。目前我國(guó)VZV疫苗已普及，VZV感染所致CNS感染發(fā)生率明顯下降。初次感染VZV后，病毒長(zhǎng)期潛伏于脊髓神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，機(jī)體免疫力下降時(shí)病毒重新激活，順行到皮膚引起帶狀皰疹或者入腦引起腦炎。皮膚損傷可以幫助識(shí)別VZV，然而，在沒(méi)有皮疹的情況下，神經(jīng)節(jié)內(nèi)VZV也可能會(huì)重新激活［11］。因此，臨床上可通過(guò)檢測(cè)腦脊液中VZV DNA或抗VZV抗體診斷相關(guān)疾病，并推薦阿昔洛韋抗病毒治療［12］。2019年，PRAKASH等［13］報(bào)道了1例VZV感染合并抗NMDAR抗體陽(yáng)性患者，同時(shí)合并抗Caspr 2抗體陽(yáng)性病例未見(jiàn)報(bào)道。與腸病毒（EV）、單純皰疹病毒相比，在CNS感染患者中并不經(jīng)常對(duì)VZV和帶狀皰疹進(jìn)行檢測(cè)，尚不清楚在CNS感染之前或同時(shí)伴有病變的VZV原發(fā)性和再激活感染患者的確切比例及危險(xiǎn)因素［14］。因此，筆者建議在伴有VZV陽(yáng)性的AE患者中同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，因?yàn)槊庖咭种浦委煟ù髣┝考に兀┛赡苡|發(fā)重癥患者暴發(fā)性腦VZV或單純皰疹病毒再激活［15］。然而，病毒性腦炎進(jìn)行抗病毒或丙種球蛋白治療能否預(yù)防AE發(fā)生和發(fā)展尚需進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)1例新型隱球菌感染繼發(fā)抗Caspr 2抗體腦炎患者，SAKIYAMA等［16］和陳丹等［17］分別報(bào)道了結(jié)核性腦膜炎或隱球菌感染繼發(fā)抗NMDAR抗體腦炎病例，認(rèn)為某些病毒或細(xì)菌感染會(huì)引起組織損傷并可能通過(guò)暴露神經(jīng)元中的NMDAR表位來(lái)誘導(dǎo)NMDAR抗體產(chǎn)生，破壞CNS的免疫耐受，或者與炎癥致血-腦脊液屏障損害有關(guān)，具體機(jī)制尚不清楚。因此，對(duì)于CNS感染患者，在進(jìn)行病毒研究的脊髓穿刺時(shí)，儲(chǔ)存等量的腦脊液是很重要的。根據(jù)癥狀和臨床懷疑的程度，可以在進(jìn)行腦脊液病毒、細(xì)菌、真菌檢測(cè)的同時(shí)啟動(dòng)相關(guān)自身抗體檢測(cè)，也可以等到對(duì)最常見(jiàn)病毒的PCR或血清學(xué)研究完成后再進(jìn)行研究。

抗Caspr 2抗體AE具有多樣的臨床譜，主要有7項(xiàng)核心癥狀：邊緣系統(tǒng)癥狀（精神行為異常、認(rèn)知功能下降、癲癇發(fā)作）、周圍神經(jīng)高興奮性癥狀（肌肉顫搐、束顫、痙攣）、自主神經(jīng)功能失調(diào)（多汗癥、心動(dòng)過(guò)速、便秘）、小腦性共濟(jì)失調(diào)、失眠、神經(jīng)性疼痛、體質(zhì)量下降，且大多數(shù)癥狀有疊加［18］?？笴aspr 2抗體AE的另一重要表現(xiàn)是獲得性神經(jīng)肌強(qiáng)直，又名Isaacs綜合征，是一種周圍神經(jīng)過(guò)度興奮（peripheral nerve hyperexcitability，PNH）綜合征，主要表現(xiàn)為肌肉顫搐、束顫、痙攣和萎縮。當(dāng)CNS癥狀和周圍神經(jīng)過(guò)度興奮同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，伴隨著自主神經(jīng)功能障礙和失眠，稱之為莫旺綜合征（Morvan綜合征）。莫旺綜合征主要表現(xiàn)為獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直、肌肉顫搐、嚴(yán)重失眠、多汗癥和由腦病引起的意識(shí)模糊、幻覺(jué)和波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙［19］，以自主神經(jīng)功能障礙尤為嚴(yán)重，可表現(xiàn)為心律失常（心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩）、多汗癥、血壓異常、小便功能障礙及性功能障礙、便秘等多種形式。本研究4/14的患者出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛，疼痛表現(xiàn)多樣，包括肌肉痛、胸痛、關(guān)節(jié)痛、腰痛以及手和腳部燒灼感等，以肌肉痛為主，這是既往容易被忽略的癥狀。有研究顯示，周圍神經(jīng)小纖維功能及結(jié)構(gòu)受累會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛：抗Caspr 2抗體下調(diào)感覺(jué)神經(jīng)小纖維近節(jié)旁區(qū)VGKC的表達(dá)，使得痛覺(jué)過(guò)敏神經(jīng)傳導(dǎo)性升高，產(chǎn)生疼痛癥狀［20］。本研究中11/14的患者出現(xiàn)邊緣性腦炎癥狀，最常見(jiàn)的癥狀是精神行為異常，而單一癥狀早期容易誤診為精神分裂癥，有的患者表現(xiàn)為突出的幻覺(jué)、抑郁和性格改變，這與抗Caspr 2抗體靶向海馬、杏仁核中抑制性神經(jīng)元有關(guān)［2］。本研究中6/14的患者經(jīng)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速，其中1例82歲的男性患者住院期間發(fā)生惡性心律失常后死亡，提示心臟并發(fā)癥具有潛在的生命危險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，QT間期延長(zhǎng)、心動(dòng)過(guò)緩和心源性猝死均與抗Caspr 2抗體有關(guān)，特別是在Morvan綜合征患者中［21］，這些患者多合并失眠，可能導(dǎo)致其更頻繁地接觸安定類藥物，兩者之間可能具有協(xié)同作用，因此，對(duì)于這類患者應(yīng)加強(qiáng)心臟評(píng)估，以防止猝死的發(fā)生。本研究中6/14的患者合并失眠，明顯高于其他類型腦炎，其原因?yàn)榭笴aspr 2抗體與廣泛分布在海馬、小腦、藍(lán)斑核及中縫核和丘腦的Caspr 2結(jié)合，引起覺(jué)醒系統(tǒng)（藍(lán)斑核、中縫核及丘腦）神經(jīng)元功能紊亂，繼而出現(xiàn)嚴(yán)重失眠［7］。本研究中3/14的患者出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)，如頭暈、步態(tài)不穩(wěn)等癥狀，與Caspr 2在小腦顆粒神經(jīng)元軸突中高表達(dá)相關(guān)。據(jù)報(bào)道，10%的抗Caspr 2抗體AE患者可表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，部分患者可出現(xiàn)帕金森綜合征、舞蹈癥、脊髓性肌陣攣、直立性肌陣攣及眼瞼痙攣等其他運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)［22］。

目前，免疫熒光法（CBA）已廣泛用于抗Caspr 2抗體檢測(cè)，研究表明血清抗Caspr 2抗體陽(yáng)性與莫旺綜合征和神經(jīng)性肌強(qiáng)直有關(guān)，腦脊液抗Caspr 2抗體陽(yáng)性則與腦炎有關(guān)［23］。有研究報(bào)道，當(dāng)血清抗Caspr 2抗體滴度≥1∶200時(shí)可以確診，靈敏度達(dá)85%，特異度達(dá)81%，但由于只有較高滴度的血清抗體才有助于診斷，低滴度抗體可能是神經(jīng)系統(tǒng)破壞過(guò)程中的附帶現(xiàn)象，因此，檢測(cè)出低滴度抗體患者需結(jié)合流行病學(xué)特征（如年齡和性別等），以及特征性臨床表現(xiàn)等協(xié)助診斷［24］。腦脊液抗Caspr 2抗體的特異度高于血清抗體，但靈敏度較低，因此血清抗Caspr 2抗體的高滴度更具診斷價(jià)值，腦脊液抗體檢測(cè)陰性不宜作為合適的排除標(biāo)準(zhǔn)［2］。本研究中13/14的患者出現(xiàn)血清抗Caspr 2抗體陽(yáng)性，僅有1例患者腦脊液抗Caspr 2抗體陽(yáng)性。

抗Caspr 2抗體并非AE特異性抗體，目前認(rèn)為帕金森綜合征、舞蹈病、克雅病、吉蘭-巴雷綜合征、額顳葉癡呆樣綜合征和肌萎縮側(cè)索硬化也可能與該抗體有關(guān)，且在多達(dá)10%的特發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)患者中可檢測(cè)到抗Caspr 2抗體［25］。隨著抗體譜的擴(kuò)展和檢測(cè)手段的更新，雙重抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性的現(xiàn)象也越來(lái)越受到關(guān)注。任海濤等［26］報(bào)道531例AE患者中10例合并多重抗體陽(yáng)性，其中以抗GABABR合并抗Hu抗體陽(yáng)性最常見(jiàn)，有的多種抗體同時(shí)共存，有的復(fù)發(fā)后出現(xiàn)新的抗體。本研究中5例抗Caspr 2抗體患者合并抗NMDAR抗體陽(yáng)性，查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，LIU等［27］曾報(bào)道1例抗Caspr 2抗體、NMDAR抗體、MOG抗體三抗體陽(yáng)性患者。雖然兩種或多種自身抗體共存的機(jī)制尚不清楚，但這種現(xiàn)象可以部分地用表位擴(kuò)散的概念來(lái)解釋，即對(duì)自身抗原的持續(xù)識(shí)別和激活導(dǎo)致慢性免疫反應(yīng)，同時(shí)伴隨著針對(duì)同一抗原內(nèi)（分子內(nèi)）或不同抗原（分子間）不同優(yōu)勢(shì)表位的抗體的產(chǎn)生［28］。目前認(rèn)為，患者有1種以上的自身抗體陽(yáng)性則表明其免疫系統(tǒng)紊亂更加廣泛。本研究中3例抗NMDAR、Caspr 2抗體陽(yáng)性患者以精神行為異常為首發(fā)癥狀，兩種抗體均屬于神經(jīng)元表面抗體，可直接作用于突觸或細(xì)胞表面特定抗原，產(chǎn)生神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙。有學(xué)者認(rèn)為，多重抗神經(jīng)元抗體與疾病快速進(jìn)展或神經(jīng)綜合征的疊加相關(guān)，本研究中1例患者出現(xiàn)抗NMDAR抗體腦炎和抗Caspr 2抗體腦炎癥狀的結(jié)合，出現(xiàn)邊緣性腦炎癥狀和自主神經(jīng)癥狀；2例患者雖出現(xiàn)多重抗體（NMDAR和Caspr 2）陽(yáng)性，但只出現(xiàn)抗NMDAR抗體陽(yáng)性的臨床表現(xiàn)，考慮其臨床特征取決于責(zé)任抗體。有研究表明，抗NMDAR抗體持續(xù)的鞘內(nèi)合成是抗NMDAR抗體腦炎復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)，其鞘內(nèi)合成可能與B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞在CNS定植有關(guān)［29］。本研究中2例患者雖出現(xiàn)多重抗體（NMDAR和Caspr 2）陽(yáng)性，但主要表現(xiàn)為莫旺綜合征或神經(jīng)性肌強(qiáng)直以及共濟(jì)失調(diào)等癥狀。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約50%的Caspr 2抗體陽(yáng)性者存在肌肉顫搐、痙攣、多汗、失眠等周圍和自主神經(jīng)受累表現(xiàn)。因此，本研究2例患者盡管抗Caspr 2和NMDAR抗體共存，但最初的治療與單獨(dú)抗體陽(yáng)性患者相似?？筃MDAR、Caspr 2抗體均為致病性抗體，有產(chǎn)生臨床癥狀的潛能，但是否引起癥狀還與抗體滴度和個(gè)體耐受差異有關(guān)。因此，強(qiáng)調(diào)對(duì)AE患者進(jìn)行血清和腦脊液全面檢測(cè)；多種抗體的共存及復(fù)發(fā)等提示AE臨床癥狀及病情的復(fù)雜性，此時(shí)應(yīng)注意區(qū)分責(zé)任抗體和致病性抗體，但其臨床意義和具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

抗Caspr 2抗體AE患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果大多正常。25%的抗Caspr 2抗體AE患者會(huì)出現(xiàn)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，大多以淋巴細(xì)胞升高為主，腦脊液蛋白水平增高，可出現(xiàn)寡克隆帶（OB）陽(yáng)性，但特異度不高。腦電圖檢查可見(jiàn)癇性放電或彌漫性低至中高波幅慢波活動(dòng)，但部分患者腦電圖檢查結(jié)果可正常。回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，僅1/3抗Caspr 2抗體AE患者顯示顱腦磁共振成像異常，特異性表現(xiàn)包括單側(cè)或雙側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉T2高信號(hào)，海馬萎縮，以及內(nèi)側(cè)顳葉或海馬硬化［30］，免疫治療后病灶可減輕或消失。此外，未見(jiàn)抗Caspr 2抗體AE累及大腦、腦干、脊髓和視神經(jīng)的急性播散性腦脊髓炎（ADEM）樣損害的報(bào)道?？笴aspr 2抗體AE可通過(guò)特異性抗體檢測(cè)，并以顱腦磁共振成像檢查結(jié)果作為診斷依據(jù)。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，0～32%的抗Caspr 2抗體AE患者可篩查出腫瘤，以胸腺瘤最多見(jiàn)，膀胱癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌等也有少量報(bào)道［31］。有研究顯示，腦脊液抗Caspr 2抗體陽(yáng)性AE和腫瘤相關(guān)性較小，僅血液抗Caspr 2抗體陽(yáng)性AE通常伴有惡性胸腺瘤［23］，表現(xiàn)為莫旺綜合征或神經(jīng)性肌強(qiáng)直的女性患者出現(xiàn)胸腺瘤的概率更大［25］。腫瘤相關(guān)蛋白可能組成性表達(dá)在神經(jīng)元表面，然后通過(guò)免疫特權(quán)的破壞或細(xì)胞死亡后的吞噬作用暴露于免疫系統(tǒng)，使得神經(jīng)元表面抗原表達(dá)降低［32］，體內(nèi)存在抗Caspr 2抗體與軸突生長(zhǎng)誘向因子1 受體（DCC、UNC5a）抗體者同胸腺瘤尤為相關(guān)。本研究中14例患者經(jīng)廣泛的腫瘤篩查后未發(fā)現(xiàn)腫瘤，腫瘤發(fā)現(xiàn)率遠(yuǎn)低于上述文獻(xiàn)報(bào)道。雖然隨訪時(shí)間太短而不能明確排除腫瘤，但對(duì)個(gè)體患者的評(píng)估結(jié)果表明，這種疾病可能是一種自身免疫性非腫瘤性綜合征。

至今為止，抗Caspr 2抗體AE的治療仍缺乏統(tǒng)一方案，抗癲癇、抗精神癥狀及其他對(duì)癥治療雖能在一定程度改善癥狀，但無(wú)法改善長(zhǎng)期預(yù)后。AE的一線免疫治療包括單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、血漿置換等［6］，在一線免疫治療效果不佳、病情加重或復(fù)發(fā)時(shí)，可啟用免疫抑制劑進(jìn)行二線免疫治療［3］。目前廣泛應(yīng)用的長(zhǎng)程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等［3］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在不伴腫瘤情況下，抗Caspr 2抗體AE傾向于單相病程，在快速的激素減停過(guò)程中及免疫抑制劑減量或中斷時(shí)，20%～30%的患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)［2，33］。本研究中1例患者復(fù)發(fā)，系自行停用潑尼松治療，復(fù)發(fā)率低于上述文獻(xiàn)報(bào)道，至于多重抗體陽(yáng)性是否會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。本研究中10/14的抗Caspr 2抗體AE患者采用一線免疫治療（激素或丙種球蛋白）反應(yīng)良好，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符?？笴aspr 2抗體的主要亞型是IgG4，IgG4與 Fcγ 受體親和力較低，而免疫球蛋白主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷Fcγ受體、阻止補(bǔ)體激活發(fā)揮治療作用，因此，有學(xué)者認(rèn)為免疫球蛋白在治療抗Caspr 2抗體AE時(shí)并非所有患者均會(huì)有明顯療效［34］。由于這種疾病少見(jiàn)，對(duì)上述治療方法缺少科學(xué)的比較，因此對(duì)于不伴有腫瘤的抗Caspr 2抗體AE患者可采用一線免疫治療觀察效果，另外，激素減量過(guò)程應(yīng)注意個(gè)體化。

總之，抗Caspr 2抗體AE臨床較為少見(jiàn)，表現(xiàn)多樣，無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于急性或亞急性起病的AE綜合征表現(xiàn)，尤其是伴有失眠、肌肉顫搐、疼痛和多汗者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行特異性抗體檢測(cè)以明確診斷。由于此類患者伴有自主神經(jīng)受累，因此需警惕猝死的發(fā)生。部分抗Caspr 2抗體AE部分可合并其他自身免疫抗體陽(yáng)性，臨床上需要根據(jù)具體的抗體類型與臨床表現(xiàn)予以分析，多抗體陽(yáng)性者是否預(yù)后較差，尚需進(jìn)行下一步研究。

作者貢獻(xiàn)：吳蘭香、吳偉進(jìn)行文章的構(gòu)思與研究的設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫(xiě)論文，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；吳蘭香、田勝負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋；田勝、鄭合情、劉盼進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)整理。

本文無(wú)利益沖突。