迪麗奴爾·艾爾肯，張華，阿布都沙塔爾·卡地爾，卡麗比奴爾·艾爾肯，瑪依努爾·艾力*

本研究?jī)r(jià)值：

本研究將預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（PNI）引入胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后研究中，通過構(gòu)建回歸模型，證實(shí)了PNI對(duì)于胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，本研究將回歸分析結(jié)果繪制成列線圖，將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)單的可視化圖形，使預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)結(jié)果更具可讀性，對(duì)于臨床醫(yī)務(wù)工作者具有較高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

胃癌是全球范圍內(nèi)常見的消化道惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害居民的生命和健康［1］。近年來，全球范圍內(nèi)胃癌的總體發(fā)病率仍處于較高水平。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，東亞地區(qū)是全球胃癌的“重災(zāi)區(qū)”，其中我國(guó)胃癌發(fā)病率最高［2-3］。2018年國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)表明，我國(guó)胃癌的發(fā)病率和死亡率分別位居我國(guó)惡性腫瘤的第二位和第三位［1，4］。胃癌肺轉(zhuǎn)移是指胃癌細(xì)胞通過血道轉(zhuǎn)移等方式轉(zhuǎn)移至肺部［5］，早期無特異性臨床表現(xiàn)，預(yù)后差，生存率低［6-7］，嚴(yán)重影響我國(guó)居民健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。研究顯示，腫瘤患者的預(yù)后與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)具有較高的相關(guān)性，營(yíng)養(yǎng)不良可能導(dǎo)致腫瘤患者的免疫功能下降，抗感染能力降低，進(jìn)而影響患者的預(yù)后［8-10］。近年來，不斷有研究者將預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（PNI）納入腫瘤的預(yù)后研究中［10-12］，并通過PNI評(píng)價(jià)患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及預(yù)測(cè)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

本研究通過收集胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床、病理及隨訪資料，分析PNI與胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征和預(yù)后之間的關(guān)系，探討了PNI在胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后中的意義，同時(shí)構(gòu)建了預(yù)測(cè)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的列線圖預(yù)測(cè)模型，建立了相對(duì)系統(tǒng)、完整的評(píng)價(jià)體系，有助于預(yù)測(cè)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年7月至2018年7月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的245例胃癌肺轉(zhuǎn)移患者，其中男190例，女55例；年齡53～80歲，平均年齡（63.2±7.1）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)前病理檢查確診為胃癌；（2）經(jīng)腹部CT、磁共振成像等影像學(xué)檢查確診為肺轉(zhuǎn)移；（3）病歷資料齊全；（4）隨訪資料齊全，有明確的終點(diǎn)狀態(tài)和隨訪起始、終止時(shí)間。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他部位原發(fā)腫瘤；（2）隨訪過程中因非腫瘤因素死亡；（3）其他臟器功能衰竭；（4）患者未簽署知情同意書。

1.2 研究方法 回顧性收集患者的住院病歷及檢測(cè)報(bào)告等以分析其臨床病理特征，包括年齡、性別、原發(fā)灶、組織學(xué)分級(jí)、T分期、N分期、肺轉(zhuǎn)移類型、肺轉(zhuǎn)移時(shí)間、化療情況、腫瘤直徑、血清癌胚抗原（CEA）水平、血清CA199水平、胸腔積液發(fā)生情況、脈管癌栓發(fā)生情況、原發(fā)灶手術(shù)情況和患者術(shù)前1周外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)、血清白蛋白水平等。PNI=血清白蛋白水平（g/L）+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)（×109/L）。

1.3 隨訪方式 所有患者的隨訪資料通過電話或門診隨訪的方式完成收集，隨訪開始時(shí)間為發(fā)現(xiàn)胃癌肺轉(zhuǎn)移時(shí)間，截止時(shí)間為2019年4月。確診兩年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，兩年后每半年復(fù)查1次，總生存時(shí)間為發(fā)現(xiàn)胃癌肺轉(zhuǎn)移至死亡或隨訪結(jié)束時(shí)間。隨訪結(jié)局事件為死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件和R軟件4.0.0版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線計(jì)算PNI的最佳截?cái)嘀担捎肒aplan-Meier法計(jì)算患者累積生存率并繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)比較高PNI值組和低PNI值組累積生存率。采用多因素Logistic回歸分析探究PNI的影響因素，采用Cox回歸模型進(jìn)行單因素和多因素生存分析。采用R軟件中“rms”包建立列線圖預(yù)測(cè)模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PNI預(yù)測(cè)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者生存結(jié)局的ROC曲線

以患者生存與否為結(jié)局變量，繪制PNI預(yù)測(cè)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者生存結(jié)局的ROC曲線，得到ROC曲線下面積為 0.691〔95%CI（0.607，0.776）〕，最佳截?cái)嘀禐?6.1，Youden指數(shù)為0.395，靈敏度為71.7%，特異度為67.8%（圖1）。故以46.1為PNI的分界值，將患者分為低PNI值組114例和高PNI值組131例。

圖1 PNI預(yù)測(cè)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者3年生存結(jié)局的ROC曲線Figure 1 ROC curve of PNI in predicting 3-year survival in gastric cancer patients with lung metastasis

2.2 兩組患者臨床病理特征比較 低PNI值組和高PNI值組患者性別、原發(fā)灶、組織學(xué)分級(jí)、肺轉(zhuǎn)移類型、肺轉(zhuǎn)移時(shí)間、化療情況、血清CEA水平、血清CA199水平、胸腔積液發(fā)生情況、脈管癌栓發(fā)生情況、原發(fā)灶手術(shù)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者年齡、T分期、N分期、腫瘤直徑比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 低PNI值組與高PNI值組臨床病理特征比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinicopathological features between low and high PNI groups

2.3 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者PNI的影響因素分析 以PNI為因變量，以年齡、T分期、N分期、腫瘤直徑為自變量（賦值見表2）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡＞65歲、T分期高、N分期高、腫瘤直徑＞5 cm均為胃癌肺轉(zhuǎn)移患者PNI＜46.1的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表2 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者PNI影響因素的多因素Logistic回歸分析變量賦值表Table 2 Assignment for influencing factors of PNI in gastric cancer patients with lung metastasis analyzed using multivariate Logistic regression analysis

表3 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者PNI影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Influencing factors of PNI in gastric cancer patients with lung metastasis analyzed using multivariate Logistic regression analysis

2.4 低PNI值組和高PNI值組累積生存率分析 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者1年、2年、3年生存率分別為33.3%、15.1%、4.3%。低PNI值組患者3年生存率為1.0%，高PNI值組患者3年生存率為11.6%，低PNI值組患者3年生存率低于高PNI值組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.843，P=0.001），見圖2。

圖2 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves of high and low PNI groups of gastric cancer patients with lung metastasis

2.5 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素分析 以胃癌肺轉(zhuǎn)移患者隨訪結(jié)局為因變量（賦值：死亡=1，存活或失訪=0），以臨床病理特征為自變量（賦值見表4）進(jìn)行Cox回歸模型分析，單因素分析結(jié)果顯示，組織學(xué)分級(jí)、肺轉(zhuǎn)移類型、肺轉(zhuǎn)移時(shí)間、化療、原發(fā)灶手術(shù)、PNI是胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05）；多因素Cox回歸模型分析結(jié)果顯示，組織學(xué)分級(jí)、肺轉(zhuǎn)移類型、化療、原發(fā)灶手術(shù)、PNI是胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），其中組織學(xué)分級(jí)為低、未分化和肺部雙側(cè)轉(zhuǎn)移為危險(xiǎn)因素，化療、原發(fā)灶手術(shù)、PNI＞46.1為保護(hù)因素，見表5。

表4 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素的Cox回歸模型變量賦值表Table 4 Assignment for potential prognostic factors for gastric cancer patients with lung metastasis analyzed using Cox regression analysis

2.6 列線圖預(yù)測(cè)模型對(duì)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者累積生存率的預(yù)測(cè)效果 通過繪制列線圖展示胃癌肺轉(zhuǎn)移患者累積生存率的預(yù)測(cè)效果，列線圖納入了多因素Cox回歸模型中所有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素，包括組織學(xué)分級(jí)、肺轉(zhuǎn)移類型、化療、原發(fā)灶手術(shù)、PNI，對(duì)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者1年、2年、3年生存率進(jìn)行預(yù)測(cè)，一致性指數(shù)（C-index）為0.755，見圖3。校正曲線均與理想曲線非常接近（圖4），表明根據(jù)列線圖預(yù)測(cè)模型得到的預(yù)測(cè)值能較好地代表實(shí)際值。

圖3 列線圖對(duì)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者1年、2年、3年生存率的預(yù)測(cè)結(jié)果Figure 3 Nomogram for predicting 1-year，2-year，and 3-year survival of gastric cancer patients with lung metastasis

圖4 患者生存率校準(zhǔn)曲線圖Figure 4 Patient survival calibration curves

3 討論

胃癌是我國(guó)主要癌癥之一，在經(jīng)濟(jì)水平相對(duì)落后的地區(qū)其疾病負(fù)擔(dān)尤為嚴(yán)重［13］。由于胃癌肺轉(zhuǎn)移患者早期癥狀不明顯，臨床發(fā)現(xiàn)的病例多為中晚期，因此患者短期預(yù)后不容樂觀。胃癌的預(yù)后與多種臨床病理因素有關(guān)［14］，近年來，隨著對(duì)胃癌患者的預(yù)后研究深入，人們發(fā)現(xiàn)通過營(yíng)養(yǎng)支持改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可以明顯延長(zhǎng)胃癌患者的生存時(shí)間。PNI作為評(píng)價(jià)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，越來越受到研究者的重視。研究表明，PNI在惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估中具有重要意義，且在多種惡性腫瘤中得到了證實(shí)［8-9，12，15］。本研究分析了PNI與胃癌肺轉(zhuǎn)移患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系，探討了PNI在胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后中的意義，并構(gòu)建了預(yù)測(cè)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的列線圖預(yù)測(cè)模型，可幫助臨床醫(yī)生對(duì)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

3.1 PNI臨界值的計(jì)算 本研究繪制了PNI預(yù)測(cè)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者生存結(jié)局的ROC曲線，通過計(jì)算Youden指數(shù)得到PNI的最佳截?cái)嘀?，同時(shí)計(jì)算相應(yīng)的靈敏度和特異度。通過得到的PNI截?cái)嘀颠M(jìn)行分組，分為低PNI值組（營(yíng)養(yǎng)不良）和高PNI值組（營(yíng)養(yǎng)正常）。既往大部分研究根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)將PNI=50作為分組標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為PNI＜50提示患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，45～50為輕度營(yíng)養(yǎng)不良，PNI值越低表示營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)越差［16-17］，缺乏科學(xué)研究的嚴(yán)謹(jǐn)性和客觀性。本研究通過ROC曲線得到的最佳截?cái)嘀禐?6.1，具有較高的臨床意義。同時(shí)，PNI作為一種營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估指標(biāo)，可直接反映患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，臨床醫(yī)生可通過PNI是否高于46.1來評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，進(jìn)而為營(yíng)養(yǎng)不良的患者提供營(yíng)養(yǎng)支持療法。

3.2 PNI的影響因素分析 PNI由患者術(shù)前1周外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)和血清白蛋白水平通過公式計(jì)算得出，因此PNI由這兩個(gè)因素決定。國(guó)內(nèi)外研究顯示，PNI與胃癌患者多項(xiàng)臨床病理特征具有較高的相關(guān)性，如患者年齡、胃癌分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等［12，18］。本研究通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡＞65歲、T分期高、N分期高、腫瘤直徑＞5 cm為胃癌肺轉(zhuǎn)移患者PNI＜46.1的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究提示PNI下降可能與胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生也有密切關(guān)系［19］，因此，臨床上在重視胃癌患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的同時(shí)還應(yīng)重視導(dǎo)致PNI＜46.1的因素。

3.3 胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素分析 本研究結(jié)果顯示，低PNI值組3年生存率為1.0%，高PNI值組3年生存率為11.6%，低PNI值組患者預(yù)后較差，其原因可能為PNI較低患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差，導(dǎo)致患者自身免疫力下降，進(jìn)而使得感染發(fā)生率增加，患者生存時(shí)間縮短。此外，本研究多因素Cox回歸模型分析結(jié)果顯示PNI為胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，與既往研究報(bào)道一致［20］。LEE等［21］研究發(fā)現(xiàn)，低PNI值組患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于高PNI值組，證實(shí)PNI下降與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)，這可能為低PNI值組患者預(yù)后較差的另一原因，但本研究沒有進(jìn)一步分析胃癌肺轉(zhuǎn)移患者并發(fā)癥的發(fā)生率，還需要進(jìn)一步的研究來探討和驗(yàn)證。

影響胃癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素較多，本研究證實(shí)組織學(xué)分級(jí)、肺轉(zhuǎn)移類型、化療、原發(fā)灶手術(shù)均為此類患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，其中組織學(xué)分級(jí)為低、未分化為獨(dú)立危險(xiǎn)因素：低分化腫瘤惡性程度高，導(dǎo)致患者預(yù)后較差，未分化腫瘤惡性程度極高，生長(zhǎng)快，轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后最差；肺部雙側(cè)轉(zhuǎn)移為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)論一致［7，22］：肺部雙側(cè)轉(zhuǎn)移患者主要為中晚期患者，且肺部雙側(cè)轉(zhuǎn)移患者病情嚴(yán)重，無法開展有效的手術(shù)治療，導(dǎo)致肺部雙側(cè)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差；化療、原發(fā)灶手術(shù)為獨(dú)立保護(hù)因素，其主要原因可能為臨床上對(duì)于肺癌轉(zhuǎn)移性患者采用的治療方式主要為原發(fā)灶外科手術(shù)，而對(duì)于肺部雙側(cè)轉(zhuǎn)移患者，首選的治療方式為化療，通過化療可以有效緩解患者臨床癥狀，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

3.4 列線圖的應(yīng)用價(jià)值 本研究根據(jù)Cox回歸模型篩選的預(yù)后獨(dú)立影響因素構(gòu)建列線圖，并通過列線圖對(duì)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)估。通過C-index和校準(zhǔn)圖評(píng)估列線圖的準(zhǔn)確性，證實(shí)列線圖具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。列線圖提供了各個(gè)影響因素的具體分值，通過各個(gè)因素的分值相加最終推測(cè)結(jié)局的發(fā)生概率。同時(shí)，列線圖將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)單的可視化圖形，使預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)結(jié)果更具可讀性。醫(yī)務(wù)人員可以根據(jù)列線圖更加快速、便捷地預(yù)測(cè)胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，有利于提前做好預(yù)防工作，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.5 本研究的優(yōu)缺點(diǎn) 本研究樣本量較小，構(gòu)建的回歸模型可能存在一定的偏倚，且未設(shè)置測(cè)試集對(duì)生存模型及列線圖進(jìn)行外部驗(yàn)證。因此，今后還需進(jìn)一步收集樣本進(jìn)行更深入的研究。此外，本研究未將胃癌肺轉(zhuǎn)移患者并發(fā)癥納入研究，今后還需進(jìn)一步對(duì)此展開研究。

綜上所述，PNI可以作為評(píng)估胃癌肺轉(zhuǎn)移患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及預(yù)后的獨(dú)立影響因素，且獲取方便，適合在臨床上推廣應(yīng)用。此外，列線圖具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，可以直觀地進(jìn)行胃癌肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后預(yù)測(cè)，幫助臨床醫(yī)生及時(shí)制定或調(diào)整合理的診療方案。

作者貢獻(xiàn)：迪麗奴爾·艾爾肯進(jìn)行文章的構(gòu)思與研究的設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集，論文撰寫，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；卡麗比奴爾·艾爾肯進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；阿布都沙塔爾·卡地爾進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；瑪依努爾·艾力進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋、文章的質(zhì)量控制及審校；迪麗奴爾·艾爾肯、張華進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。