李寧，闞艷敏，李曉松，王藝樺，張曼，孟健，馬琳

本研究創(chuàng)新性：

（1）分別基于甲狀腺乳頭狀癌患者結(jié)節(jié)常規(guī)超聲、實(shí)時(shí)剪切波彈性成像、超聲造影檢查結(jié)果構(gòu)建決策樹模型，歸納出各超聲檢查技術(shù)診斷甲狀腺乳頭狀癌的要點(diǎn)；（2）構(gòu)建基于多模態(tài)超聲的甲狀腺乳頭狀癌決策樹模型，為綜合利用多種超聲檢查技術(shù)及進(jìn)行分層、逐步診斷提供了參考依據(jù)；（3）通過評估各決策樹模型診斷效能發(fā)現(xiàn)，基于多模態(tài)超聲的甲狀腺乳頭狀癌決策樹模型的診斷效能明顯高于基于常規(guī)超聲、實(shí)時(shí)剪切波彈性成像、超聲造影的甲狀腺乳頭狀癌決策樹模型，為臨床提供了新的診斷思路。

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺癌病理類型，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其在全球范圍內(nèi)快速增長的癌癥患者中所占比例高達(dá)90%［1］。通常情況下，PTC生長緩慢、預(yù)后良好，但仍有部分PTC具有侵襲性，因此及早發(fā)現(xiàn)并明確診斷對指導(dǎo)臨床早期干預(yù)具有重要意義［2］。

隨著機(jī)器學(xué)習(xí)方法、人工智能技術(shù)及醫(yī)院信息化管理的快速發(fā)展，可靠性高的臨床輔助診斷決策系統(tǒng)的研制成為近年來提升PTC診斷精度和治愈率的重要方向。作為一個分類器，決策樹模型可將檢查結(jié)果逐層分類為正確與錯誤，進(jìn)而獲得最優(yōu)診斷方案。目前，決策樹模型已較廣泛地用于多種疾病的診斷、預(yù)后管理等［3-5］，但關(guān)于其在甲狀腺癌中應(yīng)用的研究報(bào)道較少。本研究旨在構(gòu)建基于多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型并評估其診斷效能，為臨床提供新的診斷思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018 年1月至2020年10月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院住院并行甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)的PTC患者180例，其中男66例，女114例；年齡23～72歲，平均年齡（47.5±10.5）歲。本研究在180例PTC患者中共發(fā)現(xiàn)186個結(jié)節(jié)，其中良性結(jié)節(jié)99個（包括結(jié)節(jié)性甲狀腺腫57個，橋本甲狀腺炎18個，甲狀腺腺瘤14個，亞急性甲狀腺炎6個，濾泡乳頭狀增生4個）（非PTC組），惡性結(jié)節(jié)87個（均為PTC）（PTC組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）常規(guī)超聲檢查提示甲狀腺結(jié)節(jié)美國放射學(xué)會（American College of Radiology，ACR）TI-RADS分類為3類及以上，有手術(shù)需求并行甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)，術(shù)后經(jīng)病理檢查證實(shí)為PTC；（2）經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺檢查證實(shí)為PTC并行甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)；（3）常規(guī)超聲、實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）及超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因頸部肌層較厚、結(jié)節(jié)位置較深等而造成彈性成像不理想者；（2）存在手術(shù)禁忌證者；（3）無法進(jìn)行超聲引導(dǎo)下穿刺檢查或術(shù)后病理檢查者；（4）因?qū)﹄u蛋、牛奶等過敏而無法完成CEUS檢查者。本研究經(jīng)華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過（審批號：20210130001），所有患者在受檢前被告知檢查方法及目的并簽署知情同意書。

1.2 超聲檢查 由兩位高年資醫(yī)師（職稱為副主任醫(yī)師及以上）記錄、解讀超聲檢查結(jié)果。

1.2.1 常規(guī)超聲檢查 使用法國聲科超聲診斷儀（SuperSonic Imagine Aixplorer）、線陣探頭L15-4（頻率為4～15 MHz）進(jìn)行常規(guī)超聲檢查，主要為確認(rèn)目標(biāo)結(jié)節(jié)并記錄甲狀腺結(jié)節(jié)大?。ㄗ畲髲剑⑽恢茫ǚ譃樽笕~、右葉、峽部）、回聲（分為等回聲或高回聲、低回聲、極低回聲）、縱橫比（分為≥1、＜1）、邊緣（分為光滑、分葉狀或不規(guī)則、向甲狀腺被膜侵犯）、局灶強(qiáng)回聲（分為無、粗大鈣化或周邊鈣化、點(diǎn)狀強(qiáng)回聲）及血流分布。甲狀腺結(jié)節(jié)血流分布采用Adler分級標(biāo)準(zhǔn)［6］：結(jié)節(jié)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)血流信號為0級；結(jié)節(jié)內(nèi)有少量血流、可見1～2個點(diǎn)狀或細(xì)短棒狀血管為Ⅰ級；結(jié)節(jié)內(nèi)有中量血流、可見3～4個點(diǎn)狀或1支較長血管（血管長度接近或超過結(jié)節(jié)半徑）為Ⅱ級；結(jié)節(jié)內(nèi)有大量血流、可見5個及以上點(diǎn)狀或2支較長血管為Ⅲ級。

1.2.2 SWE檢查 在常規(guī)超聲檢查確認(rèn)目標(biāo)結(jié)節(jié)后切換至SWE模式，上方圖像為基于常規(guī)超聲檢查的彈性成像模式圖，可用于觀察結(jié)節(jié)及周邊組織硬度并測得感興趣區(qū)域的楊氏模量值；下方圖像則為常規(guī)超聲圖像，可雙幅對比觀察。在SWE檢查過程中選取大小合適的取樣框，囑患者屏氣以使圖像趨于穩(wěn)定后靜置3 s，定幀、存圖；采用Q-Box測量軟件測量相關(guān)參數(shù)，包括彈性最大值（maximum elasticity，Emax）、彈性最小值（minimum elasticity，Emin）、彈性均值（mean elasticity，Emean）、彈性標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of elasticity，Esd）、與周圍正常組織彈性比值（elasticity ratio to normal surrounding tissue，Eratio）；測量時(shí)需選用2 mm取樣框，并于結(jié)節(jié)最硬處、同水平正常甲狀腺組織處各測量3次取平均值。

1.2.3 CEUS檢查 使用德國西門子S2000超聲診斷儀、線陣探頭L9-4（頻率4～9 MHz）進(jìn)行CEUS檢查，造影劑選用聲諾維（SonoVue）。在常規(guī)超聲檢查確認(rèn)目標(biāo)結(jié)節(jié)后選取結(jié)節(jié)血供最佳的切面并切換到超聲造影模式，注意保持探頭穩(wěn)定；采用0.9%氯化鈉溶液5 ml將造影劑配置為六氟化硫微泡混懸液，連續(xù)震蕩約30 s后抽取2.5 ml并經(jīng)肘正中靜脈團(tuán)注，而后快速注入0.9%氯化鈉溶液5 ml進(jìn)行沖管，動態(tài)觀察CEUS圖像3 min并記錄、存盤。CEUS檢查主要觀察甲狀腺結(jié)節(jié)增強(qiáng)程度（分為無增強(qiáng)、低增強(qiáng)、等增強(qiáng)、高增強(qiáng)）、增強(qiáng)特點(diǎn)（分為向心性增強(qiáng)、環(huán)狀增強(qiáng)、無規(guī)律）、造影劑分布（分為均勻、不均勻）、造影劑進(jìn)入及消退時(shí)間（分為早于周圍甲狀腺組織、同步、晚于周圍甲狀腺組織）等，同時(shí)通過造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線分析甲狀腺結(jié)節(jié)達(dá)峰濃度（peak concentration，Peak）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TP）、時(shí)間-強(qiáng)度曲線下面積（area of timeintensity curve，AUCt）、平均渡越時(shí)間（mean transit time，MTT）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 建立數(shù)據(jù)庫并采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布則以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's 確切概率法。采用決策樹卡方自動交互檢測（chi-squared automatic interaction detection，CHAID）算法建立PTC預(yù)測模型，并采用十折交叉驗(yàn)證法進(jìn)行測試，最后通過計(jì)算靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性似然比、陰性似然比、Kappa值評估其診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲檢查結(jié)果

2.1.1 常規(guī)超聲檢查 PTC組、非PTC組結(jié)節(jié)最大徑分別為0.66（0.48，1.12）、0.70（0.48，1.19）cm，兩組結(jié)節(jié)最大徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.732，P=0.464）。兩組結(jié)節(jié)位置、血流分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組結(jié)節(jié)回聲、縱橫比、邊緣、局灶強(qiáng)回聲比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 PTC組與非PTC組常規(guī)超聲檢查結(jié)果比較（個）Table 1 Comparison of routine ultrasonic examination results between PTC group and non-PTC group

2.1.2 SWE檢查 兩 組結(jié)節(jié) Emax、Emin、Emean、Esd、Eratio比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 PTC組與非PTC組SWE檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of SWE examination results between PTC group and non-PTC group

2.1.3 CEUS檢查 兩組結(jié)節(jié)增強(qiáng)程度、增強(qiáng)特點(diǎn)、造影劑分布、造影劑進(jìn)入時(shí)間、造影劑消退時(shí)間及Peak、AUCt、MTT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組結(jié)節(jié)TP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3～4。

表3 PTC組與非PTC組CEUS檢查結(jié)果比較（個）Table 3 Comparison of CEUS examination results between PTC group and non-PTC group

表4 PTC組與非PTC組CEUS檢查結(jié)果比較〔M（P25，P75）〕Table 4 Comparison of CEUS examination results between PTC group and non-PTC group

2.2 基于單一超聲檢查及多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型的構(gòu)建 以兩組結(jié)節(jié)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的超聲檢查結(jié)果為自變量，以PTC為因變量分別構(gòu)建基于常規(guī)超聲、SWE、CEUS及多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型，結(jié)果顯示其根節(jié)點(diǎn)分別為局灶強(qiáng)回聲、Emax、AUCt、Emax；十折交叉驗(yàn)證法測試結(jié)果顯示，基于常規(guī)超聲、SWE、CEUS、多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型誤判率分別為33.9%、19.4%、37.6%、7.0%（圖1～4）。

圖1 基于常規(guī)超聲的PTC決策樹模型Figure 1 Decision-making tree model for the diagnosis of PTC developed based on routine ultrasound

圖2 基于SWE的PTC決策樹模型Figure 2 Decision-making tree model for the diagnosis of PTC developed based on SWE

圖3 基于CEUS的PTC決策樹模型Figure 3 Decision-making tree model for the diagnosis of PTC developed based on CEUS

圖4 基于多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型Figure 4 Decision-making tree model for the diagnosis of PTC developed based on multimodal ultrasound

2.3 基于多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型的診斷效能以超聲引導(dǎo)下穿刺或術(shù)后病理檢查結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，則基于多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性似然比、陰性似然比、Kappa值分別為88.5%、99.0%、94.1%、88.5、0.12、0.880，診斷效能明顯高于基于常規(guī)超聲、SWE、CEUS的PTC決策樹模型（表5）。

表5 基于常規(guī)超聲、SWE、CEUS、多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型的診斷效能Table 5 Diagnostic efficiency of decision-making tree models for the diagnosis of PTC developed based on routine ultrasound，SWE，CEUS and multimodal ultrasound

3 討論

近年來，隨著超聲檢查儀器分辨率的不斷提高及SWE、CEUS等超聲檢查技術(shù)的發(fā)展，超聲檢查已成為甲狀腺結(jié)節(jié)的重要影像學(xué)檢查方法。同時(shí)，醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)信息化建設(shè)使得醫(yī)院信息系統(tǒng)中儲存了大量、豐富的甲狀腺疾病患者就診/醫(yī)療信息，而通過科學(xué)的方法對甲狀腺疾病患者超聲檢查結(jié)果進(jìn)行挖掘與分析對輔助臨床醫(yī)生實(shí)現(xiàn)甲狀腺疾病診療的個體化、精準(zhǔn)化具有重要現(xiàn)實(shí)意義。

本研究在180例PTC患者中共發(fā)現(xiàn)186個結(jié)節(jié)，其中惡性結(jié)節(jié)常規(guī)超聲檢查主要特征包括低回聲、縱橫比≥1、邊緣分葉狀或不規(guī)則、局灶點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，與李保啟等［7］研究結(jié)果一致。分析PTC患者常規(guī)超聲檢查呈現(xiàn)如上特征的原因主要包括以下4個方面：（1）癌細(xì)胞重疊、排列在纖維血管軸心周圍且間質(zhì)成分少，無法形成強(qiáng)烈的散射界面；（2）癌細(xì)胞通常無包膜，呈浸潤性生長；（3）癌細(xì)胞排列致密并導(dǎo)致其后方存在一定程度的衰減；（4）惡性腫瘤生長速度快，新生血管因無法滿足快速增殖的癌細(xì)胞對氧及營養(yǎng)的需求而出現(xiàn)鈣沉積［8-9］。

SWE檢查主要通過測量楊氏模量值而對組織硬度進(jìn)行定量分析，楊氏模量值越大則組織硬度越大。本研究在180例PTC患者中共發(fā)現(xiàn)186個結(jié)節(jié)，其中惡性結(jié)節(jié)SWE參數(shù)均較高，表明結(jié)節(jié)硬度較高［10］，究其原因?yàn)椋赫＜谞钕傧袤w濾泡腔內(nèi)含有大量膠質(zhì)，濾泡間和間質(zhì)內(nèi)結(jié)締組織、血管和淋巴管含量少，因此正常甲狀腺質(zhì)地較軟，而PTC患者甲狀腺結(jié)節(jié)的腺體細(xì)胞遭破壞、變性，加之淋巴小結(jié)形成、纖維結(jié)締組織增生等，最終造成結(jié)節(jié)硬度增加［11］。

CEUS檢查主要通過觀察組織內(nèi)微血管而評估其內(nèi)微循環(huán)情況，進(jìn)而判斷腫瘤良惡性。本研究在180例PTC患者中共發(fā)現(xiàn)186個結(jié)節(jié)，其中惡性結(jié)節(jié)CEUS檢查主要呈不均勻增強(qiáng)、向心性增強(qiáng)、低增強(qiáng)，且Peak、MTT、AUCt均較低，與既往研究結(jié)果相符［12］。分析PTC患者CEUS檢查呈現(xiàn)如上特征的主要原因：雖然惡性腫瘤新生血管較多，但其走形、分布紊亂且功能尚不成熟，加之部分腫瘤細(xì)胞缺血、壞死及新生血管內(nèi)纖維組織較多等，導(dǎo)致其血液存儲功能下降［9，13］。

上述研究結(jié)果提示常規(guī)超聲、SWE、CEUS對PTC具有一定診斷及鑒別診斷，但單一超聲檢查與常規(guī)超聲、SWE、CEUS聯(lián)合的診斷效能是否相同，應(yīng)如何對超聲檢查結(jié)果進(jìn)行最大限度地挖掘和利用以提高診斷準(zhǔn)確率等，均有待進(jìn)一步研究。

作為常用的數(shù)據(jù)挖掘方法，決策樹模型主要反映屬性和對象類別之間的映射關(guān)系，并通過一系列規(guī)則對數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，從而建立決策樹的節(jié)點(diǎn)并根據(jù)該屬性字段的不同取值建立下一級分支（子分支），最后在子分支中重復(fù)建立下層節(jié)點(diǎn)及下一級分支，整體分類結(jié)果簡單、清晰、直觀［14］。本研究以兩組結(jié)節(jié)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的超聲檢查結(jié)果為自變量，以PTC為因變量分別構(gòu)建基于常規(guī)超聲、SWE、CEUS及多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型，結(jié)果顯示其根節(jié)點(diǎn)分別為局灶強(qiáng)回聲、Emax、AUCt、Emax，提示甲狀腺結(jié)節(jié)超聲檢查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注上述圖像特征或參數(shù)。鑒于通過決策樹模型內(nèi)部訓(xùn)練集的交叉驗(yàn)證可有效刪除部分對未知檢驗(yàn)樣本的分類沒有意義的節(jié)點(diǎn)以避免“過度擬合”，因此筆者采用十折交叉驗(yàn)證法分別對決策樹模型進(jìn)行修剪，以構(gòu)建一個更簡單、更容易理解和應(yīng)用的決策樹模型。本研究十折交叉驗(yàn)證法測試結(jié)果顯示，基于常規(guī)超聲、SWE、CEUS、多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型誤判率分別為33.9%、19.4%、37.6%、7.0%，表明基于多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型誤判率明顯低于基于常規(guī)超聲、SWE、CEUS的PTC決策樹模型；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，基于多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型的準(zhǔn)確率、Kappa值分別為94.1%、0.880，明顯高于基于常規(guī)超聲、SWE、CEUS的PTC決策樹模型，提示其診斷效能較高，也進(jìn)一步證實(shí)了決策樹模型在腫瘤良惡性判斷方面的應(yīng)用價(jià)值［15-16］。

綜上所述，隨著機(jī)器學(xué)習(xí)方法和人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，臨床輔助診斷決策系統(tǒng)能通過有效學(xué)習(xí)專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗(yàn)而有效減少醫(yī)療差錯，有利于為甲狀腺癌患者提供精準(zhǔn)的診斷和治療［17］。本研究基于多模態(tài)超聲成功構(gòu)建了PTC決策樹模型，并具有較高的診斷效能，但該模型需結(jié)合多種超聲檢查技術(shù)并綜合多個參數(shù)，這無疑會增加超聲科醫(yī)師工作量，但隨著超聲檢查儀器的不斷發(fā)展，該模型所涉及超聲檢查技術(shù)及參數(shù)有望在同一臺儀器上較快地完成，并將整合的輔助診斷功能通過超聲檢查儀器輸出［18］。此外，基于多模態(tài)超聲的PTC決策樹模型還可以彌補(bǔ)單一超聲檢查技術(shù)對甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)評價(jià)的不足，有利于提高PTC的診斷準(zhǔn)確率并為臨床提供新的診斷思路，但本研究仍存在如下不足之處：（1）樣本量較小，今后需進(jìn)行大樣本量研究以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果；（2）本研究為回顧性研究，存在儀器操作者操作方法、水平不一等混雜偏倚，今后研究需注意制定統(tǒng)一操作標(biāo)準(zhǔn)或由專人完成操作。

作者貢獻(xiàn)：李寧、闞艷敏負(fù)責(zé)研究的實(shí)施、撰寫論文并對文章整體負(fù)責(zé)；李寧、闞艷敏、李曉松負(fù)責(zé)研究的設(shè)計(jì)；李寧、闞艷敏、李曉松、王藝樺、張曼進(jìn)行資料收集與整理；王藝樺、張曼、孟健進(jìn)行研究的評估與可行性分析；闞艷敏、馬琳負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。