王 瑩,王菊英

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的三大惡性腫瘤之一，因其早期無明顯自覺癥狀，70%患者在就診時就已是晚期，所以死亡率在婦科三大惡性腫瘤中一直居首位[1]。早期卵巢癌患者全面分期手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療，而對于晚期卵巢癌目前的治療方式為細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合新輔助化療或術(shù)后化療，但5年生存率仍舊很低，所以早期診斷、早期評估對卵巢惡性腫瘤患者的預(yù)后非常重要。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，單一的腫瘤標(biāo)記物具有一定局限性，通過不同腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測以提高診斷準(zhǔn)確性[2]。本文通過對上皮性卵巢癌、卵巢良性腫瘤、非卵巢腫瘤患者血清中附睪蛋白4(HE4)、糖尿抗原(CA125)、糖尿抗原(CA153)進(jìn)行檢測，研究各項腫瘤標(biāo)記物單項及聯(lián)合檢測對上皮性卵巢癌早期診斷的臨床意義及其與上皮性卵巢癌分期之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集吳忠市人民醫(yī)院及寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦科2013年11月-2020年8月確診入院患者血清HE4、CA125、CA153，篩選117例經(jīng)病理確診的上皮性卵巢癌患者作為研究組。入組患者均簽署知情同意書，年齡46～70歲，平均為(57±11.21)歲；腫瘤類型：漿液性癌57例，黏液性癌44例，透明細(xì)胞癌12例，內(nèi)膜樣癌4例；腫瘤分期(FIGO手術(shù)病理分期)：Ⅰ期27例，Ⅱ期30例，Ⅲ期42例，Ⅳ期18例。另收集同期的卵巢良性患者56例作為對照1組，年齡48～62歲，平均為(55±14.32)歲；腫瘤類型：卵巢漿液性瘤10例，卵巢黏液性瘤6例，畸胎瘤12例，卵巢巧克力樣囊腫15例，卵巢黃體囊腫13例。收集非卵巢腫瘤患者42例作為對照2組，年齡35～59歲，平均為(47±11.42)歲；疾病類型：子宮肌瘤29例，子宮腺肌病10例，子宮內(nèi)膜息肉3例。3組研究對象年齡間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①研究組根據(jù)病史、癥狀、體征，并經(jīng)術(shù)后病理證實符合卵巢惡性腫瘤的診斷；②對照1組根據(jù)病史、癥狀、體征，并經(jīng)術(shù)后病理證實均為卵巢良性病變者；③對照2組經(jīng)術(shù)前及術(shù)中治療患者本身無卵巢疾病者，排除全身免疫系統(tǒng)疾病；④年齡38～75歲，無肝炎、結(jié)核、糖尿病、高血壓等傳染病及慢性疾病史；⑤均無腫瘤家族史，婦科檢查均正常者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①非自愿檢測者；②存在精神障礙、心功能及肝腎功能出現(xiàn)異常者；③伴有兩種或兩種以上惡性腫瘤者；④入組前半年接受免疫抑制劑、靶向藥、激素等治療史患者；⑤合并其他惡性腫瘤患者。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集：研究對象入組后，分別采集患者空腹靜脈血6 mL(標(biāo)記好患者信息)，以EDTA-K2抗凝，室溫下放置2 h 后以3 000 r/min離心分離，收集上層血清，編號后放置于-20 ℃冰箱冷凍保存待檢測。

1.2.2 檢測方法：血清HE4水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法進(jìn)行檢測，血清腫瘤標(biāo)志物CA153、CA125水平采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，實驗儀器為全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒均購自上海晶抗生物工程有限公司。3項血清腫瘤標(biāo)志物正常值范圍：絕經(jīng)前HE4<60.8 pmol/L,絕經(jīng)后HE4<114.0 pmol/L；CA125<35 U/mL，CA153<25 U/mL。單項檢測高于正常值者為陽性，聯(lián)合檢測中任1項高于正常值者為陽性。根據(jù)檢測結(jié)果比較3組中的血清HE4、CA125、CA153水平及陽性率，并比較各指標(biāo)與聯(lián)合檢測對上皮性卵巢癌的診斷效率及上皮性卵巢癌中不同臨床分期血清HE4、CA125、CA153水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料多組間比較用單因素方差分析(ANOVA)，2組間用獨立樣本t檢驗，率比較用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)情況：3組間HE4、CA125、CA153表達(dá)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組患者血清HE4、CA125、CA153表達(dá)水平比較

2.2 3組患者HE4、CA125、CA153陽性率比較：3組各項指標(biāo)陽性率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 3組患者血清HE4、CA125、CA153陽性率比較[n(%)]

2.3 血清HE4、CA125、CA153單獨及聯(lián)合檢測診斷上皮性卵巢癌的效能評價：以對照1組及對照2組為對比參照，診斷上皮性卵巢癌的假陽性率、靈敏度、特異性及假陰性率的結(jié)果顯示，三者聯(lián)合檢測上皮性卵巢癌的靈敏度最高，HE4單獨檢測特異度最高，見表3。

表3 血清HE4、CA125、CA153及聯(lián)合檢測在上皮性卵巢癌診斷中的效能評價(%)

2.4 HE4、CA125、CA153在不同期別的上皮性卵巢癌中的表達(dá)情況：Ⅰ～Ⅱ期的HE4、CA125、CA153水平明顯低于Ⅲ～Ⅳ期(P<0.05)，見表4。

表4 不同期別上皮性卵巢癌中HE4、CA125、CA153水平比較

3 討論

近年來研究表明，我國卵巢癌發(fā)病人數(shù)逐年上升，至今每年已高達(dá)19.2萬，死亡人數(shù)高達(dá)11.4萬。隨著越來越多的研究，專家學(xué)者發(fā)現(xiàn)了眾多敏感性及特異性均較高的血清腫瘤標(biāo)記物，在上皮性卵巢癌早期診斷、篩查、鑒別中起到了重要作用。

有研究報道，HE4的特異性及敏感性均高于CA125，二者聯(lián)合檢測卵巢惡性腫瘤時，敏感性未見明顯變化，但特異性顯著提升，特別是對早期上皮性卵巢惡性腫瘤的診斷中[4]。目前所知的單獨檢測中HE4為最優(yōu)腫瘤標(biāo)志物；在檢測復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌中，檢測到HE4的升高提前較CA125升高早3個月，可見HE4在監(jiān)測卵巢癌復(fù)發(fā)時更具有時效性和準(zhǔn)確性，早期識別、早期診斷，為治療提供時間。現(xiàn)階段，HE4與CA125一樣，已被廣泛應(yīng)用于臨床，作為卵巢惡性腫瘤的鑒別診斷指標(biāo)，但兩種不論聯(lián)合與否仍存在局限性，受激素水平、年齡、月經(jīng)狀態(tài)等多種因素的影響[5-7]。本研究結(jié)果顯示，血清HE4在上皮性卵巢癌患者血清中的表達(dá)較卵巢良性腫瘤組和非卵巢性疾病組的表達(dá)高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且隨上皮性卵巢癌分期的增高而表達(dá)增強(qiáng)。CA125是目前最常用最被認(rèn)可的卵巢上皮性癌的腫瘤標(biāo)志物，也是婦科其他惡性腫瘤的常用腫瘤標(biāo)志物，在子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌等婦科惡性腫瘤以外的其他疾病中也有較高表達(dá)。當(dāng)機(jī)體正常細(xì)胞出現(xiàn)變性時，CA125表達(dá)水平逐漸升高，可用于卵巢癌早期診斷和療效檢測，但因其在肺部疾病、乳腺疾病、良惡性疾病的滲出液等中均存在，大多數(shù)伴有炎癥滲出等癥的腫瘤患者均伴隨CA125的升高，這對其作為腫瘤標(biāo)記物造成一定的干擾，使其特異性不高。血清血清CA125水平>35U/mL應(yīng)提高警惕，也是目前臨床上常用的檢測卵巢惡性腫瘤的臨界值。CA125可以成為一個獨立的危險因素在檢測上皮性卵巢癌的復(fù)發(fā)中，它可以較影像學(xué)診斷早4個月[8]。CA125在很多良性婦科疾病，如卵巢上皮性的良性腫瘤、子宮肌瘤、卵巢巧克力囊腫等，部分消化系統(tǒng)疾病，如直腸癌、結(jié)腸癌等，以及妊娠狀態(tài)、月經(jīng)來潮等生理狀態(tài)下明顯升高[9]。由此可知，CA125檢測早期卵巢上皮性癌時特異性差，假陽性率高，但敏感性佳，所以若將其作為單一的診斷卵巢上皮性癌的腫瘤標(biāo)志物局限性大。本研究結(jié)果顯示，血清CA125在上皮性卵巢癌患者血清中的表達(dá)較卵巢良性腫瘤組和非卵巢性疾病組明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且隨分期水平增高表達(dá)增強(qiáng)。有報道指出，在乳腺癌以外的腺上皮來源腫瘤組織中也存在CA153的高表達(dá)[10]。近年來，有醫(yī)療機(jī)構(gòu)將CA153應(yīng)用于鑒別診斷、監(jiān)測卵巢惡性腫瘤的輔助指標(biāo)。有研究顯示，血清CA153在上皮性卵巢癌患者血清中的表達(dá)明顯高于卵巢良性腫瘤組和非卵巢性疾病組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。