熊堅(jiān)癸，楊英杰，馮程程

（安徽皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院皮膚性病科，宿州 234000）

慢性蕁麻疹疹（chronic urticaria，CU）為常見(jiàn)皮膚病，病因復(fù)雜，主要表現(xiàn)為無(wú)明顯刺激下出現(xiàn)的風(fēng)團(tuán)，可伴血管性水腫，持續(xù)時(shí)間可達(dá)6周，對(duì)患者生活質(zhì)量造成較大影響［1］。抗組胺藥物是治療CU的首選藥，但長(zhǎng)期服藥易給患者帶來(lái)較大的身體與心理負(fù)擔(dān)。鹽酸非索非那定片為第2代抗組胺藥物，具有高選擇性，且研究發(fā)現(xiàn)［2］，與常規(guī)療法相比，鹽酸非索非那定片的遞減療法治療CU的有效性與安全性更高。有研究表明［3］，維生素D與各類(lèi)皮膚病的發(fā)生均有密切關(guān)系，維生素D可調(diào)節(jié)表皮中角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與分化，從而參與特應(yīng)性皮炎、銀屑病等皮膚病。也有研究發(fā)現(xiàn)［4］，CU患者的血清25羥維生素D［25-hydroxyvitamin D，25（OH）D］明顯下降，說(shuō)明CU的發(fā)生與維生素D水平的降低有一定關(guān)聯(lián)?；诖耍袑?zhuān)家認(rèn)為，補(bǔ)充維生素D可使CU患者獲益，可作為該病治療的新思路。本研究以60例CU患者為例，探討維生素D輔助鹽酸非索非那定片遞減療法的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取本院2018年5月～2020年5月收治的60例CU患者，入組后進(jìn)行自體血清皮膚試驗(yàn)（ASST），風(fēng)團(tuán)和直徑為陽(yáng)性對(duì)照的1/3為（+），2/3判為（++），相同則判為（+++），無(wú)反應(yīng)者為陰性。按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。觀察組中男13例、女17例；年齡26～57歲，平均（39.12±6.85）歲；病程1～4年，平均（2.42±0.48）年；ASST陽(yáng)性18例。對(duì)照組中男14例、女16例；年齡28～59歲，平均（38.69±7.42）歲；病程1～5年，平均（2.61±0.57）年；ASST陽(yáng)性16例。兩組基線資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)蕁麻疹診療指南》［5］中CU診斷標(biāo)準(zhǔn)。②居于本地，依從性好，可配合治療與隨訪。③年齡18～60歲。④對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2周有外傷、手術(shù)史、用藥史者。②伴心、肝、腎等臟器疾病者。③孕婦或哺乳期女性。④伴腫瘤、精神障礙者。⑤伴血液、免疫系統(tǒng)疾病者。⑥有過(guò)敏史者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組采用鹽酸非索非那定片遞減療法：口服，前4周劑量120 mg/d，評(píng)價(jià)蕁麻疹疾病活動(dòng)程度（urticaria activity score，UAS）、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）和累計(jì)服藥量。4周內(nèi)皮疹好轉(zhuǎn)（UAS =0），4周后劑量減至90 mg/d；若減量2周后癥狀有所反復(fù)（UAS ≥2），則恢復(fù)原劑量。若仍好轉(zhuǎn)，仍口服至第8周，直至劑量減至60 mg/d并維持。若4周內(nèi)皮疹未完全好轉(zhuǎn)，考慮劑量增加。

1.2.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合維生素D滴劑（廈門(mén)國(guó)藥控股星鯊制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H35021450，規(guī)格：400 IU*24 s）：800 IU/次，3次/d。兩組均于治療12周后復(fù)診，進(jìn)行UAS評(píng)分并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效分別于治療前、治療12周后進(jìn)行UAS評(píng)分，包括瘙癢程度、風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)大小，計(jì)算評(píng)分總和。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)團(tuán)數(shù)目＜6個(gè)、直徑＜1.5 cm、輕度瘙癢不煩躁，均記1分；風(fēng)團(tuán)數(shù)目6～12個(gè)、直徑1.5～2.5 cm、中度瘙癢尚可忍受，均記2分；風(fēng)團(tuán)數(shù)目＞12個(gè)、直徑＞2.5 cm、瘙癢嚴(yán)重，均記3分。治療后，UAS評(píng)分較治療前下降幅度＞90%為痊愈；60%～90%為顯效，30%～59%為好轉(zhuǎn)，＜30%為無(wú)效?？傆行?痊愈率+顯效率。

1.3.2 癥狀改善情況記錄兩組患者治療前3 d內(nèi)、治療12后3 d內(nèi)的每日發(fā)作次數(shù)與每日發(fā)作時(shí)間。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)分別于治療前、治療后12周采集兩組患者外周血，離心（3000 r/min，10 min）后采用ELISA法測(cè)定血清白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）、白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素10（IL-10）水平；采用免疫比濁法測(cè)定凝血指標(biāo)D二聚體（D-dimer，D-D）和纖維蛋白降解產(chǎn)物（Fibrin degradation products，F(xiàn)DP），采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)25（OH）D水平。

1.3.4 不良反應(yīng)記錄兩組治療期間的不適主訴與體征，計(jì)算不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用（例，%）表示，比較采取χ2檢驗(yàn)或連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料mean±SD表示，比較采取t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組總有效率的比較（例，%）

2.2 癥狀改善情況治療后，兩組每日發(fā)作次數(shù)、每日發(fā)作時(shí)間均較治療前降低（P＜0.05）。觀察組治療后的每日發(fā)作次數(shù)、每日發(fā)作時(shí)間均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組癥狀改善情況的比較

2.3 炎癥因子治療后，兩組血清IL-2高于治療前，血清IL-4、IL-10低于治療前（P＜0.05）。觀察組治療后的血清IL-2高于對(duì)照組，血清IL-4、IL-10低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組炎癥因子的比較（ng/L）

2.4 凝血指標(biāo)與25（OH）D治療后，兩組血清D-D、FDP低于治療前，觀察組血清25（OH）D高于治療前（P＜0.05），對(duì)照組無(wú)變化（P＞0.05）。觀察組治療后的血清D-D、FDP低于對(duì)照組，血清25（OH）D高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組凝血指標(biāo)與25（OH）D的比較

2.5 不良反應(yīng)觀察組治療期間出現(xiàn)1例輕微頭暈、1例疲倦，不良反應(yīng)發(fā)生率6.67%（2/30）。對(duì)照組出現(xiàn)3例輕微頭暈、1例疲倦，不良反應(yīng)發(fā)生率13.33%（4/30），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（連續(xù)校正χ2=0.185，P=0.667）。

3 討論

CU的病程一般可持續(xù)3～5年，部分患者可持續(xù)20年。第2代抗組胺藥是目前治療CU的首選藥物，具有效果確切、副作用輕等優(yōu)勢(shì)，其中遞減療法可在確保治療效果的同時(shí)最大限度的減少服藥量，受到臨床歡迎［6］。近年來(lái)，維生素D與各種皮膚病的關(guān)系引起關(guān)注，補(bǔ)充維生素D是否能使皮膚病患者獲益也成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

本研究觀察組在鹽酸非索非那定片遞減療法基礎(chǔ)上聯(lián)合維生素D滴劑，結(jié)果顯示，總有效率由67.67%提高至90.00%，同時(shí)患者治療后的每日發(fā)作次數(shù)、每日發(fā)作時(shí)間的下降幅度均較對(duì)照組更明顯，提示維生素D的使用效果顯著。維生素D為人體必需維生素，可在陽(yáng)光照射下由機(jī)體自身合成，也可經(jīng)腸道吸收。以往認(rèn)為主要功能在于調(diào)節(jié)鈣和磷代謝，近年研究發(fā)現(xiàn)［7］，維生素D還可調(diào)控組織細(xì)胞、免疫系統(tǒng)，維生素D缺乏會(huì)增加免疫性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，維生素D對(duì)免疫功能的調(diào)控作用受到關(guān)注。皮膚的免疫主要包括為固有免疫和適應(yīng)性免疫，受表皮中角質(zhì)形成細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞調(diào)控。維生素D與其受體結(jié)合后幾乎可作用于所有的免疫細(xì)胞從而發(fā)揮效應(yīng)，因此角質(zhì)形成細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等也會(huì)受維生素D影響。角質(zhì)形成細(xì)胞可經(jīng)相關(guān)的羥化酶將維生素D直接轉(zhuǎn)換成25-（OH）D，增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平，從而調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞分化情況，最終調(diào)控皮膚病的發(fā)生與進(jìn)展［8］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［9］，維生素D缺乏的小鼠更易出現(xiàn)皮膚分化功能障礙，主要表現(xiàn)為透明角質(zhì)顆粒的缺失。維生素D吸收入血后會(huì)在25-羥化酶作用下生成25（OH）D，是維生素D的主要活性形式，且半衰期可長(zhǎng)達(dá)3周，因此本研究通過(guò)測(cè)定25（OH）D濃度來(lái)反映患者體內(nèi)的維生素D水平。結(jié)果顯示，觀察組治療12周后的血清25-（OH）D明顯上調(diào)，高于同期對(duì)照組，可見(jiàn)補(bǔ)充維生素D可通過(guò)對(duì)免疫細(xì)胞的影響減輕皮膚功能障礙，提高CU的治療總有效率。

研究認(rèn)為［10］，維生素D對(duì)皮膚病的治療作用可能與其對(duì)炎癥反應(yīng)等的影響有關(guān)。本研究對(duì)炎癥因子IL-2、IL-4、IL-10進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)觀察組血清IL-2升高幅度與IL-4、IL-10下降幅度均更大。IL-2由Th1細(xì)胞分泌，介導(dǎo)細(xì)胞免疫；IL-4、IL-10由Th2細(xì)胞分泌，介導(dǎo)體液免疫。CU患者往往存在Th1細(xì)胞功能抑制、Th2細(xì)胞功能增強(qiáng)，使得Th1/Th2失衡從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)。觀察組服用維生素D后Th1細(xì)胞得到增強(qiáng)，Th2細(xì)胞功能受到抑制，有助于恢復(fù)Th1/Th2平衡，同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，最終抑制炎癥反應(yīng)，其所表現(xiàn)出來(lái)的抗炎作用與以往研究結(jié)論相符［11］。目前考慮，維生素D的抗炎作用實(shí)現(xiàn)途徑可能包括［12］：①刺激肥大細(xì)胞的維生素D受體表達(dá)，抑制肥大細(xì)胞活化，維持肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定性；②維生素D受體與絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1上游的維生素D反應(yīng)元件結(jié)合，影響絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1的轉(zhuǎn)錄。田瓊的研究表明［13］，CU的發(fā)生與凝血異常也存在一定關(guān)系，本研究中，兩組患者血清D-D與FDP均異常升高，提示機(jī)體凝血和纖溶活性增強(qiáng)和纖溶亢進(jìn)，與上述研究結(jié)論相符。治療后，觀察組D-D、FDP均較對(duì)照組下降更明顯，提示補(bǔ)充維生素D有利于改善CU患者的凝血異常，但具體機(jī)制尚不明確，有待后續(xù)深入探討。不良反應(yīng)觀察結(jié)果顯示，兩組僅出現(xiàn)數(shù)例輕微頭暈與疲倦，癥狀自行緩解，提示兩種治療方案均有較高的安全性。

綜上所述，維生素D通過(guò)改善機(jī)體凝血功能及抗炎作用等途徑促進(jìn)CU患者的恢復(fù)，輔助鹽酸非索非那定片遞減療法治療CU的療效確切，安全性高，值得推廣。