梁萬霞，趙 宇，武永輝，梅新寬，錢和生

（阜陽市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，阜陽 236000）

目前肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，無論發(fā)病率或死亡率均居首位，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占80%，大部分患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［1］。對于晚期NSCLC患者，一線標(biāo)準(zhǔn)治療需依病理類型、驅(qū)動基因狀態(tài)、患者身體狀態(tài)等情況選擇，對于EGFR野生型及無其它驅(qū)動基因突變的患者，一線治療失敗后往往沒有理想的方案。單藥多西他賽為晚期NSCLC的二線標(biāo)準(zhǔn)方案，但有效率僅約10%，如何提高二線治療的療效及提高患者的生活質(zhì)量非常值得探討。安羅替尼是一種新型多靶點(diǎn)小分子蛋白激酶抑制劑，是多種惡性腫瘤寄予希望的新的治療策略［2］。本研究探討安羅替尼聯(lián)合多西他賽對比安羅替尼單藥作為二線治療表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）野生型NSCLC患者能否帶來生存獲益及安全性情況。

1 資料與方法

1.1 病例資料收集阜陽市腫瘤醫(yī)院自2018年7月1日～2019年12月31收治符合標(biāo)準(zhǔn)的73例二線治療EGFR野生型的晚期NSCLC患者，并隨機(jī)分為安羅替尼組（n=38）及安羅替尼聯(lián)合多西他賽組（n=35）。主要入組標(biāo)準(zhǔn)：入組年齡18～79歲，經(jīng)病理學(xué)證實的肺腺癌或肺鱗癌，EGFR野生型及無其它驅(qū)動基因突變，IV期患者，一線接受或未接受含鉑聯(lián)合方案化療，未曾使用過紫杉類藥物，一線治療失敗后行影像學(xué)檢查評估為疾病進(jìn)展，且具有可測量的病灶，東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分0～2分，自愿參加本臨床研究，簽署知情同意書，預(yù)計生存期超過3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：有出血或出血征象者，凝血功能明顯異常者，6個月內(nèi)發(fā)生過動靜脈血栓事件者，高血壓未控者，腦轉(zhuǎn)移者，甲亢或甲減未控者。該臨床研究已取得阜陽市腫瘤醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案研究組：安羅替尼12mg po d1～14，多西他賽75mg/m2靜脈滴注d1，每3周為1個治療周期。對照組：安羅替尼12mg po d1～14，每3周為1個治療周期。兩組治療均直到疾病進(jìn)展或不能耐受其不良反應(yīng)?？鼓[瘤過程中，當(dāng)出現(xiàn)3度或4度骨髓抑制者，對癥治療并下周期予重組人粒細(xì)胞刺激因子或血小板生成素次級預(yù)防，必要時適當(dāng)減量。安羅替尼若出現(xiàn)2級及以上出血時予暫?；蛴谰猛Ｋ帲?級的手足皮膚反應(yīng)、口腔黏膜炎、甲狀腺功能異?；蛑囟确αΓ瑒t安羅替尼減量至10mg/d，并予相應(yīng)治療，必要時停藥，當(dāng)發(fā)生4級不良反應(yīng)均停相關(guān)的藥物。

1.2.2 結(jié)局指標(biāo)采用患者返院復(fù)診時及定期電話隨訪，隨訪截止日期2020年12月31日。療效評價分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），次要終點(diǎn)是評估兩個治療組的總生存期（Overall survival，OS）、客觀有效率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)［3］，ORR為所有患者中CR+ PR所占的比例，DCR為所有患者中CR+PR+SD所占的比例。

1.2.3 不良反應(yīng)評價不良事件采用美國國立癌癥研究所推薦的標(biāo)準(zhǔn)（national cancer institute common terminology criteria for adverse events，NCI-CTCAE）分級［4］標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 20.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，頻數(shù)資料用百分率（%）表示，頻數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗，不符合正態(tài)性的計量資料以及等級資料組間對比使用Mann-Whitney U檢驗。生存分析使用Kaplan-Meier方法，生存期組間比較使用Log-rank法，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況兩組患者在性別、年齡、吸煙、病理類型、ECOG評分方面進(jìn)行比較，兩組基本情況相當(dāng)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具體見表1。

注：#卡方檢驗，*Mann-Whitney U檢驗

2.2 近期療效安羅替尼組接受的中位周期數(shù)為6（2-15），安羅替尼聯(lián)合多西他賽組接受的中位周期數(shù)為8（2-18）。兩組患者最佳ORR、DCR進(jìn)行比較，研究組的ORR高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。具體見表2。

表2 兩組患者療效比較［n（%）］

2.3 生存情況在本文分析的數(shù)據(jù)截止日期時，主要分析人群中有25名（34.25%）患者存活。整個研究人群的中位隨訪時間為15.0個月（IQR：12.7-20.3），研究組的中位隨訪時間為15.4個月（11.7-20.1），對照組的中位隨訪時間為14.9個月（12.0-21.6），研究組的中位PFS為5.6個月（95%CI2.8-8.2），對照組的中位PFS為4.3個月（95%CI 2.6-7.4）。研究組中位OS為13.3月，對照組9.2月，研究組均高于對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。具體見表3、圖1。

表3 療效終點(diǎn)

圖1 Kaplan-Meier估計無進(jìn)展生存期（A）和總生存期（B）

2.4 不良反應(yīng)兩組最常見的不良反應(yīng)為1-2級的乏力、高血壓、手足綜合征、口腔黏膜炎、出血、腹瀉等，兩組無明顯差異；研究組較對照組在1-2級的惡心、神經(jīng)毒性和骨髓抑制不良反應(yīng)方面明顯增加，研究組中1例患者出現(xiàn)I級鼻出血，繼續(xù)使用安羅替尼鼻出血量加重，予暫停后緩解，后繼續(xù)用藥。安羅替尼組中1例患者出現(xiàn)間斷牙齦少量出血，未停藥；1例患者出現(xiàn)甲狀腺功能低下，但無明顯癥狀，密切觀察。具體見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

NSCLC是全球最廣泛的癌癥之一，因腫瘤具有高度的異質(zhì)性及復(fù)雜的免疫逃逸機(jī)制，單一機(jī)制的抗腫瘤作用有限，聯(lián)合治療是目前的趨勢［5-6］。安羅替尼是新型的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤生長的雙重作用［7-8］。多西他賽是肺癌最常用的化療藥物之一，其通過穩(wěn)定的非功能性微管束的形成，使得腫瘤細(xì)胞的有絲分裂造成破壞。因安羅替尼能夠抑制腫瘤血管的生成及促進(jìn)血管正?；饔?，使化療藥物更好的進(jìn)入瘤體內(nèi)而提高療效，故聯(lián)合多西他賽理論上具有相互協(xié)同作用。本研究結(jié)果表明，在EGFR野生型NSCLC患者中，與單獨(dú)使用安羅替尼治療相比，盡管安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療伴隨著毒性增加，但患者的PFS及OS更長。

一項在中國患者中開展的多中心、雙盲、III期隨機(jī)臨床試驗顯示，與二線單藥化療相比，在EGFR野生型NSCLC中使用安羅替尼的中位OS為9.6個月（95%CI：8.2-10.6），中位PFS為3.9個月（95%CI：3.4-4.6），均顯著獲益［9］，與本研究中單獨(dú)使用安羅替尼組的中位OS9.2個月（95%CI：5.1-15.0）和中位PFS4.3個月（95%CI：3.6-7.4）基本一致。在本研究中，研究組和對照組ORR分別為34.3%和15.8%，中位OS分別為13.3月和9.2月，可以看到無論是ORR還是中位OS，研究組較對照組都有明顯提高，考慮可能為兩藥聯(lián)合具有改善腫瘤微環(huán)境，協(xié)同增敏作用有關(guān)。以上結(jié)果提示安羅替尼聯(lián)合多西他賽可以作為驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的二線治療的優(yōu)選方案之一。

對于不良反應(yīng)方面，除研究組有更高的1～2級惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性及粒細(xì)胞下降的副作用外，其它的不良反應(yīng)無明顯差異。兩組患者口服安羅替尼后主要不良反應(yīng)有乏力、口腔黏膜炎、手足皮膚毒性、高血壓、惡心、出血等，絕大多數(shù)為1～2級，少數(shù)為3級，與國內(nèi)臨床研究報道相符，一般通過對癥、支持等處理后好轉(zhuǎn)［10-12］。這些數(shù)據(jù)表明兩組均具有良好的耐受性，安羅替尼聯(lián)合多西他賽具有可接受的總體安全性。

在二線治療的EGFR野生型NSCLC患者中，與單藥安羅替尼相比，安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療提高了ORR、PFS和OS。盡管研究組毒性增加，但患者耐受性良好。然而，由于入組的病例數(shù)較少，觀察時間有限等因素，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量繼續(xù)長期觀察。