袁小慶，邢益祥，趙 鐵

（銅陵市人民醫(yī)院病理科，銅陵 244002）

乳腺癌為高發(fā)婦科腫瘤，具有較高的異質(zhì)性，在形態(tài)學(xué)、分子分型方面存在較大的個體差異，造成不同患者對治療方案的敏感性及預(yù)后也有較大差異。因此在乳腺癌患者的臨床治療中，明確患者的分子分型非常重要。分子分型指通過分子分析技術(shù)對腫瘤進(jìn)行分類，目前，臨床有關(guān)乳腺癌患者的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長因子受體2（HER2）、Ki-67指數(shù)的表達(dá)已有較多研究，并根據(jù)上述分子的表達(dá)結(jié)果將乳腺癌患者分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達(dá)型與三陰性型共4種分子分型［1］。雄激素受體（androgen receptor，AR）是一種類固醇激素核受體，在部分乳腺癌患者中高度表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)［2］，約70%～90%的乳腺癌ER陽性患者可同時表達(dá)AR，且陽性率可高于ER或PR，會在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但其與浸潤性乳腺癌患者分子分型的相關(guān)性研究仍較為缺乏。本研究以60例浸潤性乳腺癌患者為例，探討AR表達(dá)對與乳腺癌分子分型的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料選取本院2016年3月～2019年12月收治的60例浸潤性乳腺癌患者進(jìn)行前瞻性研究，研究獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為浸潤性乳腺癌；②術(shù)前未接受任何治療；③年齡18～75歲；④無乳腺癌之外的其他疾?。虎莶∈焚Y料與隨訪資料完善；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他惡性腫瘤史者；②伴嚴(yán)重臟器功能不全者；③伴嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；④配合隨訪并獲得完整隨訪資料。

1.2 方法

1.2.1 一般資料比較不同年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑、TNM分期、組織學(xué)類型與淋巴結(jié)狀態(tài)患者的AR陽性率。

1.2.2 免疫組織化學(xué)檢測組織標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定、石蠟包埋，連續(xù)切片，厚度4μm。SP二步法檢測組織標(biāo)本中ER、PR、Ki-67、HER2、AR蛋白表達(dá)，DAB顯色，蘇木精染色，100倍光鏡下觀察。檢測抗體購自福建邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。①ER與PR陽性判定：主要表達(dá)于細(xì)胞核，陽性細(xì)胞占比＞1%為陽性。②HER2陽性判定：主要表達(dá)于細(xì)胞膜，陽性細(xì)胞占比＞10%為陽性；行進(jìn)一步FISH檢測，HER2基因有擴(kuò)增則為陽性，無擴(kuò)增為陰性。③Ki-67陽性判定：表達(dá)于細(xì)胞核，陽性細(xì)胞數(shù)＞14%為高表達(dá)，≤14%為低表達(dá)。④AR陽性判定：表達(dá)于細(xì)胞核，陽性細(xì)胞數(shù)＞10%為陽性。⑤乳腺癌分子分型：ER、PR陽性細(xì)胞數(shù)占比≥20%、HER2陰性且Ki-67低表達(dá)，為 Luminal A型；ER陽性、HER2陰性、Ki-67高表達(dá)（或PR陽性細(xì)胞數(shù)占比＜20%），或ER、HER2陽性，為Luminal B型；ER及PR陰性、HER2陽性，為HER2過表達(dá)型；ER、PR及HER2均陰性，為三陰性型。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 不同病理特征的AR表達(dá)比較不同年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期、組織學(xué)分級、ER表達(dá)、PR表達(dá)、Ki-67表達(dá)、HER-2表達(dá)、分子分型患者的AR陽性率。

1.3.2 相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)法分析AR表達(dá)與乳腺癌分子分型的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)數(shù)資料χ2檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)法分析AR表達(dá)與分子分型的相關(guān)性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征患者的AR陽性率比較60例患者中，AR陽性率71.67%（43/60）。不同年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)狀態(tài)患者AR陽性率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。臨床分期Ⅰ、Ⅱ期及組織學(xué)Ⅰ、Ⅱ級患者的AR陽性率高于Ⅲ、Ⅳ期及組織學(xué)Ⅲ級患者（P＜0.05）。見表1。

表1 不同臨床特征患者的AR陽性率比較n（%）

2.2 不同分子分型患者的AR陽性率比較不同Ki-67與HER-2表達(dá)患者的AR陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ER、PR陽性及Luminal A型、Luminal B型患者的AR陽性率高于ER、PR陰性及HER-2過表達(dá)型、三陰性型患者（P＜0.05）。見表2。

表2 不同分子分型患者的AR陽性率比較n（%）

2.3 相關(guān)性分析經(jīng)Spearman相關(guān)法分析，患者AR表達(dá)與ER表達(dá)（r=0.326，P=0.011）、PR表達(dá)（r=0.299，P=0.020）、分子分型（r=0.403，P=0.001）呈正相關(guān)。見表3。

表3 AR表達(dá)與分子分型的相關(guān)性分析

3 討論

ER與PR屬于核受體甾族化合物，在細(xì)胞信號通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可在一定程度上調(diào)節(jié)基因表達(dá)，在乳腺癌患者內(nèi)分泌的靶點(diǎn)治療中的價值已獲得認(rèn)可［3］。目前以ER、PR和HER2免疫組化結(jié)果為依據(jù)的分子分型在乳腺癌患者的治療決策中起到重要作用，以三陰性型預(yù)后最差。AR結(jié)構(gòu)與ER、PR非常相似，目前認(rèn)為［4］，AR表達(dá)也可為乳腺癌的靶向治療提供有利參考，但缺乏數(shù)據(jù)支撐?；诖?，本研究重要針對浸潤性乳腺癌患者的AR情況進(jìn)行分析。

相關(guān)報道中［5］，浸潤性乳腺癌的AR陽性率約為50%～85%，本研究中60例患者的AR陽性率為71.67%，與相關(guān)結(jié)果相符。AR陽性率差異較大的原因考慮與陽性標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，目前多以1%或10%作為臨界值［6］，本研究選擇的是相對更為常用的10%作為臨界值。有國外專家發(fā)現(xiàn)［7］，AR陽性標(biāo)準(zhǔn)的選擇雖然會對陽性率造成較大影響，但經(jīng)亞組分析證實(shí)對研究結(jié)果的趨勢不會造成顯著影響。按AR表達(dá)情況將入選患者分為AR陽性與AR陰性，結(jié)果顯示AR表達(dá)在不同年齡、月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)狀態(tài)患者中未呈現(xiàn)明顯差異，而在臨床分期與組織學(xué)分級方面，臨床分期Ⅰ、Ⅱ期患者AR陽性率為80.49%，高于Ⅲ、Ⅳ期患者的57.89%；組織學(xué)Ⅰ、Ⅱ級患者的AR陽性率為83.33%，高于Ⅲ級患者的54.17%，提示臨床分期越低、組織學(xué)分級越低，AR陽性率越大，這一結(jié)果考慮與臨床分期、組織學(xué)分級越低，腫瘤的惡性程度越低、侵襲性越弱有關(guān)，這一結(jié)果提示AR表達(dá)可在一定程度上反映腫瘤惡性程度與侵襲性。

在以往研究中，ER與PR陽性患者相較于陰性患者可獲得更理想預(yù)后。而本研究中，ER與PR陽性患者中的AR陽性率相對陰性患者更高，這一結(jié)果進(jìn)一步提示AR陽性是患者預(yù)后的有利因素。在分子分型方面，Luminal A型、Luminal B型患者的陽性率明顯高于三陰性型，而AR陽性率最低的三陰性型，也被以往證實(shí)是預(yù)后最差的分型，這一結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了AR表達(dá)影響浸潤性乳腺癌預(yù)后的較大可能。國外也有類似研究［8］，認(rèn)為AR陽性表達(dá)是預(yù)后的保護(hù)因素之一，較之AR陰性患者，AR陽性表達(dá)患者的生存時間獲得延長。研究發(fā)現(xiàn)［9］，AR對腫瘤的調(diào)控需經(jīng)過復(fù)雜的通道途徑，其中AR經(jīng)絲裂原激活的蛋白激酶ER/PR信號通路是其對乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)的主要通路之一。ER經(jīng)基因轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生ERα與ERβ兩個亞型，而AR可抑制ERα活性，使需經(jīng)ERα介導(dǎo)的信號通路被切斷，從而抑制乳腺上皮細(xì)胞增殖；同時，AR對ERβ表達(dá)具有上調(diào)作用，可對腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移發(fā)揮抑制作用，有利于患者的病情控制。也有研究發(fā)現(xiàn)［10］，AR陽性患者對他莫昔芬的敏感度相對更高，考慮與雄激素、雌激素間具有拮抗作用，可更好的進(jìn)入平衡狀態(tài)有關(guān)，同時也說明，AR陽性的激素依賴型乳腺癌患者可獲得更佳預(yù)后。另外，近年有研究發(fā)現(xiàn)［11］，當(dāng)AR呈高表達(dá)時，可通過上調(diào)HER2表達(dá)的途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，對患者預(yù)后造成不利影響。也有專家認(rèn)為［12］，AR過度表達(dá)對乳腺癌患者的不利影響有待進(jìn)一步證實(shí)。上述結(jié)果提示，AR對腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移具有雙向調(diào)節(jié)作用，并非盲目上調(diào)AR表達(dá)就可對乳腺癌預(yù)后的改善起到有利作用，如何通過調(diào)控AR表達(dá)實(shí)現(xiàn)AR與HER2之間的平衡，從而進(jìn)一步提高臨床靶向治療的效果將會是之后的研究重點(diǎn)。

綜上所述，AR與浸潤性乳腺癌患者的ER及PR表達(dá)有較大關(guān)聯(lián)，ER及PR陽性患者中的AR陽性率相對更高，且分子分型為三陰性型患者的AR陽性率最低，臨床可將AR表達(dá)用于指導(dǎo)治療方案的選擇及預(yù)后評估。