武琳琳，江慧敏，李玲玲，許 力

（安徽省第二人民醫(yī)院血液內(nèi)科，合肥 230041）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一類造血干細(xì)胞出現(xiàn)異質(zhì)性的惡性克隆性疾病，臨床表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少以及高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）。MDS患者常用的危險(xiǎn)分層系統(tǒng)包括國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）、WHO分型預(yù)后積分系統(tǒng)（WPSS）及修訂國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IRSS-R）［1-2］。MDS患者的自然病程及預(yù)后評(píng)估各有不同，需依據(jù)不同分型對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療。目前已有多種治療手段可用于治療MDS，已被報(bào)道的有支持治療、免疫調(diào)節(jié)劑治療、免疫抑制劑治療、去甲基化藥物治療、傳統(tǒng)化療及干細(xì)胞移植等［3-5］。本研究選取中高危MDS患者，比較去甲基化藥物和支持治療兩種治療手段的臨床療效。去甲基化藥物一般使用地西他濱和阿扎胞苷，支持治療包括復(fù)方皂礬丸、環(huán)孢素、維A酸、促紅素、重組人血小板生成素等。本次研究?jī)H討論接受去甲基化藥物（地西他濱、阿扎胞苷）和支持治療（復(fù)方皂礬丸、環(huán)孢素）中高危MDS患者的臨床療效，并根據(jù)靶向測(cè)序結(jié)果分析TET2基因、ASXL1基因突變是否對(duì)治療手段的臨床療效有一定的因素影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本次研究選取本院2015年12月～2020年8月經(jīng)骨髓穿刺涂片、骨髓活檢病理及染色體核型分析確診為MDS的66例患者，且預(yù)后分組為中高危組。患者臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《骨髓增生異常綜合征中國(guó)診斷與治療指南（2019年版）》［6］，根據(jù)患者分型及預(yù)后分組確定不同治療方案，將納入患者分為去甲基化藥物組43例和支持治療組23例。去甲基化藥物組包括地西他濱組30例和阿扎胞苷組13例，支持治療組包括復(fù)方皂礬丸組12例和環(huán)孢素組11例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性MDS患者；（2）國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）危險(xiǎn)程度≥1.5分患者；（3）WHO分型預(yù)后積分系統(tǒng)（WPSS）危險(xiǎn)程度≥2分患者；（4）修訂國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS-R）＞3分患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并重要器官嚴(yán)重異常及惡性腫瘤患者；（2）伴有嚴(yán)重心腦血管疾病病史及精神病患者；（3）研究使用藥物過(guò)敏體質(zhì)患者。患者本人及家屬均簽署知情同意書(shū)。本項(xiàng)研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法地西他濱組患者采用靜脈滴注地西他濱注射劑20mg/m2（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，規(guī)格25mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143382），連續(xù)給藥5d，每4周為1個(gè)療程。阿扎胞苷組患者采用皮下給藥注射用阿扎胞苷100mg/m2（維達(dá)莎，百濟(jì)神州，規(guī)格100mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170238），連續(xù)給藥7d，每4周為1個(gè)療程。復(fù)方皂礬丸組患者口服復(fù)方皂礬丸9丸/次（陜西郝其軍制藥股份有限公司，規(guī)格0.2 g/丸，產(chǎn)品批號(hào)140412），3次/d，連續(xù)服用7d，每4周為1個(gè)療程。環(huán)孢素組患者采用口服給藥，100mg/d，連續(xù)給藥5d，每2周為1個(gè)療程。各組患者均連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及隨訪治療前抽取去甲基化藥物組患者骨髓液4mL，使用Snanger測(cè)序法檢測(cè) DNA/RNA試劑盒檢測(cè)TET2基因、ASXL1基因［7］。同時(shí)將患者骨髓細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后行染色體核型分析染色體核型分析。各組患者完成治療療程后進(jìn)行臨床療效評(píng)估，分為完全緩解（CR，患者血常規(guī)檢查結(jié)果顯示骨髓細(xì)胞水平基本恢復(fù)正常，外周血原始細(xì)胞為0，持續(xù)至少8周以上），部分緩解（PR，患者骨髓原始細(xì)胞較治療前減少50%及以上，外周血絕對(duì)值必須持續(xù)至少8周以上），穩(wěn)定（SD，患者骨髓原始細(xì)胞較治療前減少低于50%，無(wú)疾病進(jìn)展），進(jìn)展（PD，患者各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)改善，病情進(jìn)一步加重），統(tǒng)計(jì)并計(jì)算總緩解率ORR（總有效緩解率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/該組病例數(shù)*100%）。對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪觀察，隨訪指標(biāo)包括總生存率，轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）率及不良反應(yīng)（包括骨髓抑制、感染、出血、胃腸道反應(yīng)）總發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較各組患者的年齡、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、 白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白水平總體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料

2.2 各組患者總緩解率比較去甲基化藥物組與支持治療組的臨床療效對(duì)比，去甲基化藥物組總緩解率高于支持治療組（P＜0.05）。地西他濱組患者接受治療后完全緩解（CR）15例，部分緩解（PR）5例，總緩解率（ORR）為66.7%；阿扎胞苷組患者接受治療后CR 4例，PR 3例，ORR 為53.8%。復(fù)方皂礬丸組患者接受治療后CR 3例，PR 1例，ORR為33.3%；環(huán)孢素組患者接受治療后CR 2例，PR 1例，ORR 為27.3%。見(jiàn)表2。

表2 治療后各組患者臨床療效比較

2.3 接受去甲基化藥物治療組中伴有TET2基因、ASXL1基因突變患者臨床療效對(duì)比去甲基化藥物治療組43例患者中，通過(guò)靶向測(cè)序檢測(cè)到伴有TET2基因患者8例，ASXL1患者6例，其他基因突變患者4例，無(wú)基因突變者25例。伴有TET2基因患者在接受治療后，CR 5例，PR 2例，ORR為87.5%；伴有ASXL1基因的患者在接受治療后，CR 2例，PR 1例，ORR為50.0%；無(wú)基因突變患者在接受治療后，CR 10例，PR 4例，ORR 為56.0%。TET2基因突變組的總緩解率明顯高于無(wú)基因突變組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ASXL1基因突變組的總緩解率同無(wú)基因突變組比較無(wú)明顯差異。見(jiàn)表3。

表3 基因突變組患者臨床療效比較

2.4 各組患者隨訪期內(nèi)總生存率、轉(zhuǎn)化AML率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較6個(gè)月的隨訪期內(nèi)，去甲基化藥物組患者和支持治療組患者的總生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。去甲基化藥物組患者的轉(zhuǎn)化AML率明顯低于支持治療組患者，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。去甲基化藥物組和支持治療組的不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 各組患者隨訪期內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)比較

3 討論

本研究選取預(yù)后分層為中高危組的患者分為去甲基化藥物組（地西他濱和阿扎胞苷）和支持治療組（復(fù)方皂礬丸和環(huán)孢素）。地西他濱和阿扎胞苷作為常用的去甲基化藥物，已有不少報(bào)道研究其對(duì)高危MDS的療效。地西他濱作為一種作用于DNA的抑制劑藥物，其作用原理為體內(nèi)阻斷甲基化起到治療效果［8］。另一種常用的去甲基化藥物阿扎胞苷，有研究報(bào)道地西他濱和阿扎胞苷聯(lián)合HAAG治療方案的臨床有效率相近［9］。本次研究結(jié)果也表明二者總體有效率接近，地西他濱組和阿扎胞苷組患者接受治療后總體CR、PR、ORR發(fā)生率接近，且二者隨訪期內(nèi)的OS指標(biāo)及轉(zhuǎn)化AML率無(wú)顯著性差異。張稚淳等研究報(bào)道了復(fù)方皂礬丸聯(lián)合西藥治療MDS療效優(yōu)于單用西藥治療，且臨床安全性較好［10］。環(huán)孢素作為一種免疫抑制劑在治療MDS表現(xiàn)出一定療效［11］。本研究結(jié)果顯示，去甲基化藥物治療中高危MDS患者療效優(yōu)于支持治療組，并可降低患者轉(zhuǎn)化為AML風(fēng)險(xiǎn)。

目前MDS患者的基因突變情況同臨床療效之間是否存在相關(guān)性引起了廣泛的關(guān)注。傅煜等［12］分析了288例確診及疑似MDS患者的基因突變譜系，證實(shí)ASXL1和TET2等5種基因突變是MDS患者中最為常見(jiàn)檢測(cè)到的。楊宇娟等研究發(fā)現(xiàn)地西他濱治療DNMT3A、TET2基因突變的老年MDS患者的臨床療效優(yōu)于無(wú)基因突變患者，藥物使用后可有效抑制DNMT3A、TET2基因表達(dá)［13］。本研究對(duì)比了TET2基因、ASXL1基因突變患者接受不同去甲基化藥物的病情改善效果，結(jié)果表明二者去甲基化藥物均可抑制TET2基因、ASXL1基因表達(dá)，但二者結(jié)果比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示ASXL1突變組與無(wú)基因突變組ORR無(wú)明顯差異，原因可能是本次研究ASXL1患者病例數(shù)較少，導(dǎo)致對(duì)比結(jié)果存在偏差。去甲基化藥物是否抑制ASXL1突變基因表達(dá)從而達(dá)到較好的治療效果，還需擴(kuò)大病例數(shù)有待進(jìn)一步研究。

綜上，去甲基化藥物和支持治療在治療中高危組MDS患者均表現(xiàn)出一定的臨床療效，去甲基化藥物治療可有效降低MDS患者轉(zhuǎn)化為AML的風(fēng)險(xiǎn)，控制患者病情。本研究結(jié)果為中高危MDS患者提供了不同治療方案比較的經(jīng)驗(yàn)。