秦 浩，武夢驊

（銅陵市第四人民醫(yī)院兒科，銅陵 244000）

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是一種常見的新生兒疾病，是造成新生兒死亡的主要原因。NRDS合并呼吸暫停多見于早產(chǎn)兒，且發(fā)生率和胎齡大小呈反比。絕大多數(shù)NRDS患兒有明顯的呼吸暫停，需要呼吸支持治療［1］。傳統(tǒng)的機(jī)械通氣對患兒創(chuàng)傷較大，而且會導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）、呼吸機(jī)導(dǎo)致的肺損傷（ventilator-induced lung injury，VILI）等，嚴(yán)重影響患兒的預(yù)后。無創(chuàng)通氣—經(jīng)鼻間歇?dú)獾勒龎海╪asal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV）通氣治療是在經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nurse continuous positive airway pressure，NCPVP）的廣泛應(yīng)用的基礎(chǔ)上給予的一種間歇正壓無創(chuàng)性呼吸支持模式，其有助于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，具有支持肺泡擴(kuò)張、增加氣體交換、促進(jìn)排出呼出氣體和減少二氧化碳潴留等作用，可作為一種初始呼吸支持模式應(yīng)用于肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）之后［2，3］。此外，有研究指出，枸櫞酸咖啡因在治療早產(chǎn)兒呼吸暫停和改善呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒的腦代謝等方面具有一定效果，而且國外也有臨床研究證實(shí)，枸櫞酸咖啡因和無創(chuàng)通氣聯(lián)合治療早產(chǎn)兒呼吸暫停效果顯著，但國內(nèi)在該方面的研究報(bào)道較少［4，5］。因此，本研究主要是對NIPPV這一無創(chuàng)通氣聯(lián)合咖啡因治療NRDS合并呼吸暫停對患兒血?dú)夥治?、氧合狀況及并發(fā)癥的影響進(jìn)行觀察，并以單獨(dú)應(yīng)用無創(chuàng)通氣治療的患兒作為對照，以初步明確該種聯(lián)合治療方法在NRDS合并呼吸暫停中的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月～2018年12月在我院接受治療的70例NRDS合并呼吸暫?；純鹤鳛檠芯繉ο?，按照隨機(jī)性原則將其隨機(jī)分為兩組，研究組（35例）和對照組（35例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡在35周以下；（2）娩出后12h內(nèi)呼出現(xiàn)呈進(jìn)行性加重的呻吟、發(fā)紺、呼吸急促、吸氣三凹征等呼吸窘迫癥狀；（3）吸室內(nèi)空氣時動脈血?dú)夥治鲅醴謮海≒aO2）低于50mmHg、出現(xiàn)中央性發(fā)紺，且需吸氧才能維持PaO2在50mmHg以上，或經(jīng)皮血氧飽和度在85%～87%以下；（4）胸部X先證實(shí)為NRDSⅠ～Ⅱ級（表現(xiàn)為典型的支氣管充氣征，出現(xiàn)磨玻璃樣改變，或者無典型體征，但排除其他肺部疾?。唬?）1h反復(fù)發(fā)作2～3次以上呼吸暫停。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生時已經(jīng)預(yù)先應(yīng)用外源性PS的患兒；（2）胸部X線已經(jīng)出現(xiàn)白肺或心邊界不清；（3）患有復(fù)雜性先天性心臟病、呼吸系統(tǒng)先天畸形、胎糞吸入綜合征、出生36h內(nèi)合并肺出血、B族溶血性鏈球菌感染性肺炎等疾病者；（4）循環(huán)系統(tǒng)嚴(yán)重不穩(wěn)定者；（5）家長拒絕應(yīng)用枸櫞酸卡咖啡因；（6）拔管后無需輔助無創(chuàng)通氣治療；（7）擬近期行手術(shù)治療；（8）家長放棄治療或自動出院。對照組中男19例，女16例；平均胎齡（30.9±2.9）周；出生時平均體質(zhì)量（1358.4±248.2）g；NRDSⅠ級20例，Ⅱ級15例。研究組中男17例，女18例；平均胎齡（31.4±2.5）周；出生時平均體質(zhì)量（1350.9±250.6）g；NRDSⅠ級23例，Ⅱ級12例。兩組患兒年齡、性別構(gòu)成、胎齡、出生體質(zhì)量、NRDS級別等一般資料比較均無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 方法兩組患兒均給予常規(guī)治療，包括心電監(jiān)護(hù)、暖箱保溫、營養(yǎng)支持、經(jīng)皮血氧飽和度監(jiān)測及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等，同時給予NIPPV通氣治療。NIPPV應(yīng)用雙鼻塞密閉環(huán)路方式，選擇合適大小的鼻塞，應(yīng)用的呼吸機(jī)為Drager Babylog 8000（德國），參數(shù)設(shè)定為：呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）5～6cmH2O，吸氣峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）10～15H2O，呼吸頻率（respiratory rate，RR）25～30次/min，吸入氧濃度（inspired oxygen concentration，F(xiàn)iO2）30%～50%，氧流量6～8L/min，吸氣時間0.4s。具體呼吸機(jī)參數(shù)根據(jù)患兒的血?dú)夥治鼋Y(jié)果進(jìn)行調(diào)整，維持pH值7.25～7.4，動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of CO2，PaCO2）40～55mmHg，動脈血氧分壓（arterial partial pressure of O2，PaO2）50～80mmHg，動脈血氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）90%～95%。除了常規(guī)對癥治療外，所有患兒在出生后12h內(nèi)通過氣管內(nèi)插管一次性注入注射用牛肺表面活性物質(zhì)（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052128，規(guī)格：70mg）70mg，之后立即拔氣管插管，繼續(xù)給予無創(chuàng)輔助通氣。研究組患兒在上述治療的基礎(chǔ)上同時給予枸櫞酸咖啡因注射液（Alfasigma S.p.A，H20181129）治療，初始負(fù)荷劑量為20mg/kg，加入5% 10mL葡萄糖注射液中，應(yīng)用微量泵靜脈注射，30min內(nèi)注射完，24h后給予維持劑量5～10mg/kg。對照組患兒未給予枸櫞酸咖啡因和其他興奮呼吸作用的藥物。

1.3 觀察指標(biāo)記錄并比較兩組患兒初次拔管7d內(nèi)拔管失敗率、吸氧時間、呼吸機(jī)使用時間、呼吸暫停緩解時間、并發(fā)癥發(fā)生率和存活率；記錄兩組患兒治療開始時、治療后12h的血?dú)夥治龊脱鹾蠣顩r指標(biāo)，比較pH值、PaO2、PaCO2和OI；評價兩組患兒的治療效果。

治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)［6］：治療12h后患兒的發(fā)紺、呼吸困難、呻吟等癥狀完全消失，經(jīng)皮血氧飽和度（transcutaneous oxygen saturation，TcSaO2）在85%以上為顯效；治療12h內(nèi)患兒上述癥狀明顯緩解，TcSaO2升高但仍低于85%為有效；治療12h后患兒上述癥狀無改善甚至惡化加重為無效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

無創(chuàng)正壓通氣失敗需行機(jī)械通氣的標(biāo)準(zhǔn)［7］為：（1）FiO2高于0.50，但pH值低于7.20，PaO2低于50mmHg，且PaCO2高于65mmHg；（2）要維持SaO2高于88%，需FiO2高于0.60；（3）出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭；（4）出現(xiàn)肺出血、張力性氣胸等其他病情加重的情形。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，存活率、氣管插管機(jī)械通氣率、治療總有效率、并發(fā)癥發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料應(yīng)用率（%）表示，比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)（樣本數(shù)不足5行Fisher精確檢驗(yàn)）；用氧時間、呼吸機(jī)使用時間等計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組用氧時間、呼吸機(jī)使用時間、行氣管插管機(jī)械通氣和存活率比較研究組患兒的用氧時間、呼吸機(jī)使用時間、呼吸暫停緩解時間顯著短于對照組，其行氣管插管機(jī)械通氣比例顯著低于對照組（P＜0.05），兩組患兒的存活率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 兩組用氧時間、呼吸機(jī)使用時間、拔管失敗率和存活率比較

2.2 兩組患兒治療效果比較對照組治療顯效14例，有效11例，無效10例，總有效率為71.43%；研究組治療顯效20例，有效12例，無效3例，總有效率為91.43%。研究組顯著高于對照組（P＜0.05）（見表2）。

表2 兩組治療效果比較［n（%）］

2.3 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較研究組患兒的持續(xù)通氣時間顯著短于對照組，兩組患兒鼻中隔損傷、腹脹、肺氣漏、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、VILI、肺出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表3）。

表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較［n（%）］

2.4 兩組患兒血?dú)夥治黾把鹾蠣顩r指標(biāo)比較開機(jī)時兩組患兒的pH值、PaO2、PaCO2及OI比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），開機(jī)～12h研究組的PaO2明顯高于對照組，OI和PaCO2則顯著低于對照組（P＜0.05）（見表4）。

表4 兩組血?dú)夥治黾把鹾蠣顩r指標(biāo)比較

3 討論

NRDS合并呼吸暫停的病因主要是PS合成和分泌不足所造成的，患兒會表現(xiàn)出呈進(jìn)行性加重的呼吸窘迫和低氧血癥。以往臨床主要通過應(yīng)用外源性PS聯(lián)合機(jī)械通氣來治療NRDS合并呼吸暫停，研究證實(shí)，二者聯(lián)合能夠有效降低患兒BPD的發(fā)生率和死亡率，有效縮短其呼吸機(jī)使用時間和住院時間［8］。PS是分布于肺泡內(nèi)表面的以特異性蛋白質(zhì)和磷脂為主要成分的混合物質(zhì)，具有降低肺表面張力、擴(kuò)張肺泡、穩(wěn)定肺泡內(nèi)壓、保持功能殘氣量、減少肺泡中液體深入等作用，是必不可少的維持整個通氣循環(huán)過程中充分氣體交換的物質(zhì)，在NRDS的治療中有較好的療效。但機(jī)械通氣屬于有創(chuàng)通氣，會引發(fā)多種與呼吸機(jī)有關(guān)的并發(fā)癥，盡管隨著無創(chuàng)通氣NCPAP的應(yīng)用，這些并發(fā)癥的發(fā)生率有了一定程度的降低，但在改善患兒氧合作用，減少二氧化碳潴留等方面仍存在不足［9］。隨著呼吸機(jī)技術(shù)的不斷改進(jìn)，國內(nèi)外學(xué)者近年來開展了眾多通氣模式的研究，致力尋找出一種既具有良好治療效果，又能大幅減少通氣治療所引起的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的通氣模式。NIPPV是在NCPAP基礎(chǔ)上增加一定的間歇正壓來提供呼吸支持的一種無創(chuàng)通氣模式，其療效也更優(yōu)于NCPAP，原因主要是因?yàn)镹IPPV經(jīng)鼻間歇增加的正壓能夠被傳輸至呼吸道，使每分鐘通氣量和潮氣量增加，平均氣道壓力升高，使肺泡得到擴(kuò)張，肺容量提高，氣體交換的效率進(jìn)而得到有效提高［10］。有研究顯示，在體質(zhì)量＜1500g的早產(chǎn)兒中，無創(chuàng)通氣NIPPV能有效降低患兒需機(jī)械通氣的比例，同時還能有效降低患患兒BPD的發(fā)生率［11］。另一項(xiàng)以胎齡不足32周的早產(chǎn)兒NRDS為研究對象的隨機(jī)對照研究顯示，PS+NIPPV組患兒BPD的發(fā)病率顯著低于PS+機(jī)械通氣組患兒［12］。還有一項(xiàng)對28～35周胎齡的早產(chǎn)兒進(jìn)行的臨床研究顯示，無創(chuàng)通氣NIPPV能將患兒行機(jī)械通氣的比例由將近36%降低至不足14%，其不僅治療效果顯著，而且不存在嚴(yán)重并發(fā)癥［13］。無創(chuàng)通氣NIPPV對NRDS患兒具有很大的益處，可作為患兒的初始呼吸支持模式并促使患兒成功拔管撤機(jī)。

咖啡因是一種非選擇性腺苷受體拮抗劑，屬于甲基黃嘌呤類藥物，其與氨茶堿的藥理作用相同，二者均是臨床治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的主要藥物。此類藥物能夠通過抑制腺苷、γ-氨基丁酸（GABA）等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)活性的作用及增加化學(xué)感受器對二氧化碳的敏感性等作用直接對呼吸中樞系統(tǒng)產(chǎn)生興奮作用，使延髓呼吸中樞受到刺激，每分鐘通氣量有效增加。此外，咖啡因還能使膈肌和呼吸機(jī)收縮力增加，心臟排出量提高，氧合作用也得到明顯改善。相比氨茶堿，枸櫞酸咖啡因的呼吸興奮作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)更小，其半衰期長，血藥濃度范圍廣，因此每日維持量給量次數(shù)少，只需1次即可。國外應(yīng)用該藥物治療早產(chǎn)兒呼吸暫停等疾病較為廣泛，但國內(nèi)的臨床研究和應(yīng)用均較少。國外有學(xué)者指出［14］，PS聯(lián)合枸櫞酸咖啡因的預(yù)防性使用能明顯提高肺功能、肺表面張力和呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性，還能明顯降低呼吸道阻力。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［15］，咖啡因使用能降低其他樣器治療、氣道正壓通氣治療和有床機(jī)械通氣治療的時間。本研究以NRDS合并呼吸暫停早產(chǎn)兒作為研究對象進(jìn)行隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示，相比單獨(dú)應(yīng)用無創(chuàng)通氣NIPPV治療的對照組患兒，聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療的研究組患兒呼吸機(jī)使用時間、用氧時間、呼吸暫停緩解時間更短，氣管插管有創(chuàng)通氣患兒的比例更低，治療總有效率也更高。此外，研究組患兒治療后的血?dú)夥治鲋笜?biāo)和氧合狀況改善更為顯著，提示聯(lián)合無創(chuàng)通氣和枸櫞酸咖啡因相比單獨(dú)的無創(chuàng)通氣治療能進(jìn)一步提高治療效果，二者聯(lián)合能快速改善患兒的通氣功能和氧合狀況，減少了用氧時間，降低了機(jī)械通氣患兒比率，其優(yōu)勢更為顯著。筆者分析這可能與枸櫞酸咖啡因能改善膈肌收縮力和氣道功能的作用有關(guān)，還可能與其可刺激肥胖上皮細(xì)胞分泌活性物質(zhì)有關(guān)。枸櫞酸咖啡因應(yīng)用于行無創(chuàng)輔助通氣的NRDS有助于增加局部組織血氧供應(yīng)，有利于組織氧合。此外，枸櫞酸咖啡因還具有升高有效余氣量、吸氣末和呼氣末最大壓力，增加呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性及降低氣道阻力等要要藥效學(xué)行為，通過這些作用其可明顯改善患兒呼吸機(jī)力量，這對于避免患兒進(jìn)行機(jī)械通氣或縮短機(jī)械通氣時間有積極作用。在并發(fā)癥發(fā)生率方面，本研究兩組患兒比較差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療并未增加患兒相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，但仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以明確。

綜上所述，無創(chuàng)通氣聯(lián)合咖啡因治療NRDS合并呼吸暫停相比單純應(yīng)用無創(chuàng)通氣治療效果更為顯著，能夠改善患血?dú)夥治鲋笜?biāo)，提高氧合作用，縮短呼吸機(jī)使用時間，還能顯著降低新生兒行氣管插管機(jī)械通氣比例，不會增加并發(fā)癥的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。