李書云，郭慶濤，李明明，孔德潤(rùn)

（1.太和縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科，阜陽 236600；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，合肥 230000）

肝硬化是由多種原因?qū)е碌倪M(jìn)行性慢性肝病，組織學(xué)特征為肝組織彌漫性纖維化，形成假小葉和再生結(jié)節(jié)，臨床上主要表現(xiàn)為不同程度肝功能損害和（或）門脈高壓，常繼發(fā)感染、并發(fā)肝性腦病、上消化道出血等而導(dǎo)致患者死亡［1］。肝臟功能不僅表現(xiàn)在參與物質(zhì)合成與代謝、生物轉(zhuǎn)化、解毒及滅活、膽汁分泌及排泄等生物學(xué)過程，同時(shí)也參與體內(nèi)多種抗凝、纖溶因子的合成、激活、滅活，其對(duì)凝血和抗凝平衡的維持具有重要作用［2］。肝硬化患者凝血異常主要和凝血因子的合成減少有關(guān)，當(dāng)發(fā)生肝功能損害時(shí)，可表現(xiàn)為多種類型的凝血指標(biāo)異常表達(dá)，且大多數(shù)凝血因子處于下降趨勢(shì)，抗凝因子如抗凝血酶下降，血小板減少，纖維蛋白溶解出現(xiàn)異常。上消化道出血是肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥類型，發(fā)病急促，患者通常預(yù)后較差，據(jù)報(bào)道顯示，肝硬化患者上消化道出血病死率高達(dá)40%以上［3］。為進(jìn)一步分析凝血功能指標(biāo)和肝硬化發(fā)生及發(fā)展之間的關(guān)系，本研究分析肝硬化患者凝血功能指標(biāo)與肝儲(chǔ)備功能及上消化出血發(fā)生的關(guān)系，旨在為肝硬化肝功能檢測(cè)及評(píng)價(jià)以及患者預(yù)后提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取本院2018年3月～2020年6月96例肝硬化患者臨床資料，其中男性65例，女性31例；年齡18～80歲，平均（57.52±12.55）歲；乙型肝炎后肝硬化71例，酒精性肝硬化15例，不明原因肝硬化10例；肝硬化Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)31例，B級(jí)36例，C級(jí)29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》［4］、《酒精性肝病防治指南》［5］中肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等確診；（2）年齡≥18歲；（3）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、腦、肺、腎、血液系統(tǒng)等疾??；（2）肝癌患者；（3）血吸蟲感染者；（4）合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾?。唬?）入組前3個(gè)月使用過影響凝血機(jī)制的相關(guān)藥物；（5）肝功能衰竭者；（6）由于消化性潰瘍、急性胃粘膜病變等導(dǎo)致的出血；（7）妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法收集所有患者基本病例情況，包括：主訴、肝功能、是否發(fā)生肝性腦病、腹部彩超、胃鏡結(jié)果、凝血五項(xiàng)（包括：活化部分凝血活酶原時(shí)間（APTT）、血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體水平。）等。對(duì)患者的肝功能進(jìn)行Child-Pugh分級(jí)。

1.3 Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)肝硬化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見表1。A級(jí)（5～6分）、B級(jí)（7～9 分）、C級(jí)（10分及以上）。

表1 肝功能Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［6］

1.4 肝硬化并發(fā)上消化道出血評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［7］（1）均符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）存在嘔血、黑糞、失血性周圍循環(huán)衰竭等臨床表現(xiàn)；（3）經(jīng)嘔吐物或者是大便隱血試驗(yàn)檢測(cè)，結(jié)果呈陽性；（4）化驗(yàn)血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)以及血細(xì)胞比容下降；（5）食管胃底靜脈曲張參照2000 年中華消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 腹水評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［8］少量：可見于肝及右腎間；中量：可見于肝右葉及膈肌間，肝右葉及腹膜間，脾背側(cè)及腹膜間和 Douglas 窩處；大量：腹水充滿患者整個(gè)腹腔，且可見腸管漂浮在腹水中。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件，計(jì)量資料多組間比較通過F檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用spearman相關(guān)性分析凝血指標(biāo)與肝功能Child-Pugh分級(jí)的相關(guān)性，采用Logistic回歸分析肝硬化患者并發(fā)上消化道出血的影響因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同Child-Pugh分級(jí)患者凝血功能指標(biāo)比較

Child-Pugh分級(jí) A級(jí)患者凝血功能指標(biāo)APTT、PT、TT時(shí)間短于B組，B組短于C組，血D-二聚體水平低于B組，B組低于C組（P＜0.05）；A級(jí)患者血FIB水平高于B組，B組高于C組（P＜0.05），見表2。

表2 不同Child-Pugh分級(jí)患者凝血功能指標(biāo)比較

2.2 凝血功能指標(biāo)與Child-Pugh分級(jí)相關(guān)性分析Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示凝血功能指標(biāo)APTT、PT、TT、D-二聚體水平與Child-Pugh分級(jí)呈現(xiàn)正相關(guān)（r=0.305、0.294、0.328、0.503，均P＜0.05）；FIB水平與Child-Pugh分級(jí)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)（r=-0.420，P＜0.05），見表3。

表3 凝血功能指標(biāo)與Child-Pugh分級(jí)相關(guān)性分析

2.3 肝硬化患者上消化出血組與未出血組患者凝血功能指標(biāo)比較肝硬化患者上消化出血組與未出血組凝血功能指標(biāo)APTT、PT時(shí)間以及血FIB、D-二聚體水平比較（P＞0.05）；出血組PT時(shí)間長(zhǎng)于未出血組（P＜0.05），見表4。

表4 肝硬化患者上消化出血組與未出血組患者凝血功能指標(biāo)比較

2.4 影響肝硬化患者并發(fā)上消化出血的單因素分析不同性別、年齡、病因肝硬化患者并發(fā)上消化道出血發(fā)生率比較（P＞0.05）；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)、無腹水、輕度食管胃底靜脈曲張、PT＜16s患者并發(fā)上消化道出血發(fā)生率低于其他患者（P＜0.05），見表5。

表5 影響肝硬化患者并發(fā)上消化出血的單因素分析

2.5 影響肝硬化患者并發(fā)上消化出血的危險(xiǎn)因素分析將上述因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義項(xiàng)納入多因素Logistic回歸模型，以上消化道發(fā)生情況結(jié)果作為因變量，以Child-Pugh分級(jí)、腹水情況、食管胃底靜脈曲張情況、PT作為自變量，按α＝0.05 將該4個(gè)因素進(jìn)行多元 Logistic 回歸分析，并進(jìn)行賦值：Child-Pugh分級(jí)（A級(jí)=0，B級(jí)或C級(jí)=1）、腹水（無=0，有=1）、食管胃底靜脈曲張（輕度=0，中重度=1）、PT（＜16s=0，≥16s=1），結(jié)果顯示Child-Pugh分級(jí)B級(jí)或C級(jí)、存在腹水、中重度食管胃底靜脈曲張、PT≥16s是肝硬化患者并發(fā)上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表6。

表6 影響肝硬化患者并發(fā)上消化出血的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

肝癌在世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)疾病死亡率中居第三位，臨床上約有3%～5%肝硬化患者最后可發(fā)展為肝癌。據(jù)2018年國(guó)內(nèi)癌癥報(bào)告顯示，肝癌居所有惡性腫瘤死亡的第2位，肝硬化作為肝癌發(fā)生的高危因素，在肝癌發(fā)生及發(fā)展過程中均具有重要作用［9］。

肝臟疾病的發(fā)生和機(jī)體凝血異常關(guān)系密切，肝臟可動(dòng)態(tài)保持人體凝血和抗凝間的平衡狀態(tài)，合成多數(shù)凝血、抗凝血因子、抗纖溶物質(zhì)、纖維蛋白溶解因子等［10］。肝硬化可嚴(yán)重?fù)p傷肝細(xì)胞致其壞死，降低活化凝血因子清除功能，導(dǎo)致活化凝血酶、原纖溶酶原等無法被有效清除，降低血小板質(zhì)量，引發(fā)維生素 K吸收障礙，降低肝素滅活能力，使血液處于低凝狀態(tài)，發(fā)生凝血功能紊亂［11］。本研究采用Child-Pugh分級(jí)評(píng)價(jià)患者肝臟儲(chǔ)備功能，分析肝硬化患者肝臟儲(chǔ)備功能與凝血指標(biāo)之間的關(guān)系。Child-Pugh分級(jí)作為臨床評(píng)判肝功能損傷程度最常用的標(biāo)準(zhǔn)，其分級(jí)越高，代表機(jī)體肝功能水平越差，儲(chǔ)備功能也就越低，并發(fā)各種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加［12］。本研究結(jié)果顯示Child-Pugh分級(jí)越高，患者凝血功能越差，APTT、PT、TT時(shí)間越長(zhǎng)，血D-二聚體水平越高，F(xiàn)IB水平越低，尤其等［13］研究結(jié)果結(jié)果支持本結(jié)論。PT、TT 延長(zhǎng)以及 FIB 降低均提示凝血功能下降，APTT 延長(zhǎng)代表血漿肝素抗凝物質(zhì)的合成增加，D-二聚體則為凝血異常和纖維蛋白溶解異常的敏感性指標(biāo)。本研究中隨著肝功能 Child- Pugh 分級(jí)從 A-B-C 級(jí)，患者凝血功能越來越差，肝硬化患者凝血功能與肝臟儲(chǔ)備功能成正比，與林秀清等［14］研究結(jié)果一致。

上消化道出血是臨床常見消化系統(tǒng)疾病類型，也是肝硬化常見并發(fā)癥之一，肝硬化并發(fā)上消化道出血的發(fā)生易誘發(fā)各類肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等，是導(dǎo)致肝硬化患者死亡最常見的原因之一。本研究分析凝血指標(biāo)與肝硬化患者并發(fā)上消化出血的關(guān)系，結(jié)果顯示上消化出血組與未出血組凝血功能指標(biāo)APTT、PT時(shí)間以及血FIB、D-二聚體水平比較均無明顯差異，但出血組PT時(shí)間長(zhǎng)于未出血組，PT≥16s是導(dǎo)致肝硬化患者并發(fā)上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PT延長(zhǎng)使肝素酶的合成減少，維生素K依賴凝血因子前體，無法向活性的凝血因子轉(zhuǎn)化，患者凝血功能下降，血小板對(duì)凝血酶及二磷酸腺苷誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)受到阻滯。肝細(xì)胞損傷越嚴(yán)重，與之相關(guān)的凝血因子的合成量也就就越低，機(jī)體纖溶酶活性增加，凝血功能出現(xiàn)嚴(yán)重障礙，增大出血風(fēng)險(xiǎn)［15］。

綜上所述，肝硬化患者凝血功能與肝臟儲(chǔ)備功能成正比，PT≥16s是導(dǎo)致肝硬化患者并發(fā)上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，凝血功能異常與肝硬化患者上消化道出血及Child-Pugh 分級(jí)關(guān)系密切。臨床有效監(jiān)測(cè)肝硬化患者凝血功能對(duì)于評(píng)估患者肝臟儲(chǔ)備功能、凝血功能紊亂情況、肝功能損害程度均具有重要價(jià)值，可有效指導(dǎo)臨床及時(shí)糾正凝血障礙，預(yù)防肝硬化出血，改善患者預(yù)后。