羅敏，張劍彬

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 402160）

0 引言

在全球范圍內(nèi)，在非糖尿病成年人中，特發(fā)性腎病綜合最常見病因是IMN，在60歲以上的人群中這一比例高達(dá)40%[1]，膜性腎病主要臨床表現(xiàn)是蛋白尿，約1/3的患者自發(fā)緩解，另外1/3的患者持續(xù)存在蛋白尿，在長時間內(nèi)保留腎功能，其余1/3會發(fā)展為終末期腎?。‥nd-stage kidney disease，ESKD）[2]。IMN的膜損傷以及IgG沉積可能與B細(xì)胞有關(guān)，隨著特異性抑制B細(xì)胞的抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗在其他免疫介導(dǎo)疾病中的成功應(yīng)用，RTX也逐漸用于治療IMN。有研究提出免疫抑制劑可降低尿蛋白、全因死亡率和發(fā)展為ESKD[2]。免疫抑制劑聯(lián)合激素是目前治療IMN的常用治療方案，目前尚無利妥昔單抗與其他免疫抑制劑治療IMN的方案的綜合對比，療效和安全性仍存在爭議。

在本研究中，我們對相關(guān)的研究進(jìn)行了網(wǎng)狀meta分析，以比較各個方案治療IMN的療效和安全性，旨在為臨床決策提供可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)庫包括萬方、維普、CNKI、PubMed、Embase、Cochrane Library等。檢索建庫至 2021年1月1日期間發(fā)表的所有關(guān)于治療IMN的研究。檢索詞包括“特發(fā)性膜性腎病”“利妥昔單抗”“他克莫司”“環(huán)磷酰胺”“環(huán)孢素”“非免疫抑制劑”“糖皮質(zhì)激素”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究設(shè)計類型：所有研究均為用免疫抑制劑治療IMN的研究。

②研究對象：年齡≥14歲，經(jīng)腎臟活檢后診斷為膜性腎病的患者。

③納入對象一般特征：種族及性別不設(shè)限。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有明確繼發(fā)膜性腎病的因素（如腫瘤、病毒感染、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、藥物等）的相關(guān)研究。

②單臂研究。

1.3 干預(yù)措施

納入研究均設(shè)置至少兩個組別，干預(yù)措施必須為免疫抑制劑或者僅為非免疫抑制劑治療（如腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑、對癥支持治療等）。本文中納入了五種干預(yù)措施，其中包括了（1）利妥昔單抗；（2）他克莫司；（3）環(huán)磷酰胺；（4）環(huán)孢素；（5）非免疫抑制劑。

1.4 測量指標(biāo)

療程結(jié)束后總緩解率（完全緩解+部分緩解/總?cè)藬?shù)）、治療前后白蛋白水平改善以及尿蛋白緩解，不良事件發(fā)生率。

1.5 文獻(xiàn)篩選

使用NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理。先排除重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀文獻(xiàn)的摘要, 排除相關(guān)性較小的文獻(xiàn)，然后根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩選, 確定最終納入的文獻(xiàn)。

1.6 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

對篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括年份、作者名字、研究對象的特征、干預(yù)措施、樣本量等信息。

根據(jù)“Cochrane 偏倚風(fēng)險表”對偏倚風(fēng)險進(jìn)行質(zhì)量評價，并繪制納入研究的偏倚風(fēng)險圖及偏倚風(fēng)險總結(jié)圖。

1.7 統(tǒng)計分析

我們使用STATA（15.1，SE版本）軟件進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析。對二分類數(shù)據(jù)變量進(jìn)行了累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）的計算，對不同干預(yù)措施進(jìn)行排序。針對有益指標(biāo)，SUCRA值越小，針對非有益指標(biāo)，值越大。并予以使用環(huán)不一致性檢驗及節(jié)點分裂法檢測以評估間接比較與直接比較之間的差異分析。若不一致不顯著則采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析。對連續(xù)性變量我們采用ADDIS軟件進(jìn)行meta分析。運(yùn)用貝葉斯隨機(jī)效應(yīng)模型，可計算出概率權(quán)重（Rank Probability），以此評估不同的干預(yù)措施排名的可能性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及特征

通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得1947篇文獻(xiàn)，經(jīng)查重后獲文獻(xiàn)1203篇，經(jīng)篩選后最終納入34項研究[3-36]，共納入2370名患者。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

文獻(xiàn)特征表見附表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量學(xué)評價

根據(jù)cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，如圖2。如圖所見，納入文獻(xiàn)大部分研究沒有確切闡述隨機(jī)方法以及是否分配隱藏。由于基本上的研究沒有實施盲法，所以在參與者和研究者盲法和結(jié)果評估盲法這兩項指標(biāo)的風(fēng)險評估多為“高風(fēng)險”。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚圖

2.4 網(wǎng)狀meta分析結(jié)果

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

一共包括5種治療措施，納入的34項研究共存在9個直接比較，無直接研究比較的干預(yù)措施其療效及安全性比較結(jié)果將由網(wǎng)狀Meta分析間接比較產(chǎn)生。網(wǎng)狀證據(jù)圖如圖3所示，點與點間有連線，表明兩干預(yù)措施有直接比較證據(jù)，反之則無，連線粗細(xì)代表對應(yīng)的研究的量，點的大小代表涉及該項干預(yù)措施樣本量大小。

圖3 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.4.2 不一致性檢驗

在本研究中，我們有總緩解率、白蛋白改善及24小時尿蛋白緩解、不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)，各項指標(biāo)P值均大于0.05，不一致性不顯著，即間接證據(jù)與直接證據(jù)間的差異不顯著。并針對所有指標(biāo)使用環(huán)不一致性檢測、節(jié)點分裂法評估間接與直接比較之間的差異，總緩解率的環(huán)不一致性檢驗結(jié)果如圖4所示，其中兩個環(huán)的95%CI未包括0可信區(qū)間，說明存在局部的不一致性。其余指標(biāo)的環(huán)不一致性檢測IF值接近0，95%CI均包括0，節(jié)點分裂法結(jié)果P值均＞0.05, 說明一致性較好。

圖4 總緩解率不一致性檢測圖

2.4.3 小樣本效應(yīng)檢測

我們通過Egger檢測評估發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)，結(jié)果提示P值均大于0.1，因此考慮本研究不存在發(fā)表偏倚或者小樣本效應(yīng)。

2.4.4 敏感性分析及亞組分析

針對總緩解率，我們進(jìn)行了敏感性分析用以檢測NWA結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示剔除任一研究后合并效應(yīng)量及95%CI相較于剔除之間變化不大，認(rèn)為結(jié)果較為穩(wěn)健。并且針對劑量梯度及療程做亞組分析，結(jié)果較前無變化，考慮劑量及療程非異質(zhì)性來源。

2.4.5 網(wǎng)狀meta分析結(jié)果

納入的所有文獻(xiàn)均對緩解率做出了詳細(xì)的描述，分析結(jié)果如圖5所示，對于總緩解率，TAC、CTX、CSA及RTX組 均 優(yōu) 于 placebo組，具 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義；CTX VS TAC：OR 0.4,95%CI（0.26.0.61），CSA VS TAC：OR 0.45,95%CI（0.23, 0.89），TAC組優(yōu)于CTX組及CSA組，具有統(tǒng)計學(xué)意義；RTX VS CTX：OR 3.3,95%CI（1.3,8.32），RTX VS CSA：OR 2.9,95%CI（1.12,7.52），RTX組總緩解率高于CTX組及CSA組，具有統(tǒng)計學(xué)意義；而RTX組與TAC組總緩解率相似，沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5 總緩解率森林圖

21項納入文獻(xiàn)記錄了治療前后24小時尿蛋白。我們利用ADDIS軟件擬合一致性模型及不一致性模型結(jié)果顯示不一致性不顯著, 根據(jù)階梯圖可見:在尿蛋白緩解方面CSA、RTX及TAC組優(yōu)于Placebo組，TAC組優(yōu)于CTX組，具有統(tǒng)計學(xué)意義, 如表1。

在提高白蛋白方面，CTX VS TAC:MD -5.98,95%CI(-9.35，-2.75)；TAC組優(yōu)于CTX組，具有統(tǒng)計學(xué)意義。如表1。

表1 尿蛋白及白蛋白的比較階梯圖

在 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 率 方 面，CTX VS TAC：OR 2.27,95%CI（1.39,3.73），CTX組的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險高于TAC組，其余組不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，如圖6所示。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.4.6 累積排序概率圖下面積（SUCRA）排序

我們運(yùn)用SUCRA排序?qū)σ还?種干預(yù)措施在各個方面的作用大小進(jìn)行了排序，以曲線下面積預(yù)測各個指標(biāo)對應(yīng)的效能。

針對總緩解率排序即療效排序，根據(jù)曲線下面積提示RTX組SUCRA值相最大，相較于其他方案緩解率最高，隨后排序依次為TAC、CSA、CTX、Placebo組。如圖7所示。

對于尿蛋白的緩解，SUCRA排序結(jié)果表明RTX組可能是最好的，其次依次為TAC組、CSA組、CTX組，最差為Placebo組。

在提高白蛋白方面，根據(jù)SUCRA圖：最優(yōu)的是TAC組，最差為Placebo組。

針對不良反應(yīng)發(fā)生率，RTX組SUCRA組最大，排名第一，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險最小，其后依次為TAC組、CSA組、CTX組、Placebo組，根據(jù)排序，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險逐漸升高。

3 討論

在中西方成年人中，腎病綜合征最常見的病理類型即為IMN，感染易感性增加、營養(yǎng)不良、心血管疾病、高凝性等高發(fā), 然而在10年后腎臟存活率甚至可達(dá)到86%[37]。烷化劑是最有可能誘導(dǎo)蛋白尿緩解的免疫抑制劑，是唯一證實對ESKD的綜合結(jié)果具有益處的免疫抑制劑[38]。在臨床上，目前多使用免疫抑制劑聯(lián)合類固醇方案。在現(xiàn)代治療方案中，利妥昔單抗選擇性清除B淋巴細(xì)胞是在IMN腎病綜合征患者中實現(xiàn)緩解的有效途徑。雖然有許多關(guān)于利妥昔單抗治療IMN的研究，但結(jié)果是并不是確定的，本研究采用網(wǎng)狀meta將各方案進(jìn)行比較以評估優(yōu)劣。

圖8 治療特發(fā)性膜性腎病5種干預(yù)措施不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險SUCRA排序

相關(guān)證據(jù)表明，蛋白尿的緩解可作為IMN預(yù)后的參考指標(biāo)，并且可作為治療的有效目標(biāo)[39]。在本研究中，我們用總緩解率、白蛋白改善、肌酐及蛋白尿緩解來評估療效。

本研究33項納入文獻(xiàn)涉及緩解率，研究結(jié)果顯示，RTX及TAC總緩解率均高于CTX組、CSA及Placebo組，TAC組與RTX組的緩解率相當(dāng)。近期有薈萃分析結(jié)果顯示，利妥昔單抗治療IMN患者的緩解率達(dá)67%[40]，同時多項研究均提示TAC緩解率優(yōu)于CTX、CSA等免疫抑制劑，本研究結(jié)果與目前大多研究結(jié)果一致。在降尿蛋白和提高白蛋白方面，結(jié)果均表明TAC組優(yōu)于CTX組，針對降尿蛋白作用，SUCRA圖結(jié)果顯示RTX組在緩解尿蛋白方面可能是最好的，而對于提高白蛋白，SUCRA圖表明TAC在這五種干預(yù)措施中效果最好。MENTOR試驗結(jié)果支持利妥昔單抗在實現(xiàn)蛋白尿緩解的功效和安全性方面的優(yōu)越性。Xie G[41]等研究表明，比起其他免疫抑制劑TAC在緩解IMN患者蛋白尿這一方面更優(yōu)，而且不良事件發(fā)生風(fēng)險并不高，其中不包括利妥昔單抗，本研究得出的結(jié)果與既往研究一致。近期有研究表明，CSA及TAC可以顯著增加緩解率、降低蛋白尿，對于主要表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN成人患者，其療效明顯優(yōu)于烷化劑聯(lián)合類固醇[42]。

本研究針對總體不良反應(yīng)發(fā)生率做出了評估，CTX組的發(fā)生風(fēng)險高于TAC組，具有統(tǒng)計學(xué)意義，而其他組間無顯著差別。TAC和RTX在保證緩解率較高的同時并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。

針對本研究仍存在不足：（1）此研究納入文章治療方案的尿蛋白、白蛋白及肌酐基線水平、劑量、療程、隨訪時間等因素可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性。（2）雖然本研究納入的絕大部分研究為RCT，但大多質(zhì)量不高。（3） 對于某些治療方案納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，可能存在選擇性偏倚、發(fā)表及實施性偏倚，需要大樣本的RCT的支持。

4 結(jié)論

環(huán)磷酰胺目前是KDIGO指南建議的一線用藥，但是其療效及安全性并不優(yōu)于其他方案。就療效方面來說，TAC及RTX顯著優(yōu)于CTX、CSA以及Placebo，并且，TAC不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險低于CTX，其余不良反應(yīng)風(fēng)險無顯著差異，根據(jù)SUCRA排名，TAC與RTX的療效居于前列，優(yōu)于其他免疫抑制劑，而CTX與CSA在這些治療方案中并未體現(xiàn)出其獨特的益處，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險方面RTX最小，綜上，TAC及RTX有望成為治療IMN的一線用藥，在臨床上值得推廣，但RTX價格昂貴，使用上相對受限。