鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院（450000）劉東亮 羅紅杰 羅磊 季春勇

目前臨床上常采用腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡下鈥激光碎石術(shù)治療膽結(jié)石，其可將肝內(nèi)外膽管結(jié)石粉粹，但肝膽結(jié)石疾病具有反復(fù)發(fā)作特征，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)是當(dāng)前臨床研究的重點(diǎn)。熊去氧膽酸是一種膽汁酸提取物，可促進(jìn)患者機(jī)體內(nèi)膽汁酸分泌、膽紅素與鈣離子相結(jié)合，降低不溶性膽紅素的生成，顯著降低結(jié)石復(fù)發(fā)率[1]，但是臨床上對(duì)于服用的時(shí)機(jī)尚存爭(zhēng)議。鑒于此，本文觀(guān)察術(shù)后不同時(shí)機(jī)服用熊去氧膽酸治療肝內(nèi)外膽管結(jié)石患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年9月～2019年10月期間103例肝內(nèi)外膽管結(jié)石患者隨機(jī)分組。對(duì)照組51例，男30例，女21例，年齡41～69歲，平均（55.01±6.44）歲， 結(jié) 石 直 徑1 8 ～2 9 m m ， 平 均（23.50±3.28）mm，病程7個(gè)月～3年，平均（1.79±0.51）年。觀(guān)察組52例，男29例，女23例，年齡在42～69年，平均（55.50±6.40）歲，結(jié)石直徑19～30mm，平均（24.52±3.29）mm，病程8個(gè)月～3年，平均（1.84±0.53）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合肝內(nèi)外膽管結(jié)石診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，具備手術(shù)指征，患者簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腹部感染者，伴有凝血功能障礙，肝硬化門(mén)脈高壓、靜脈曲張，對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。兩組患者一般資料對(duì)比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 兩組均給予腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡下鈥激光碎石術(shù)，手術(shù)由同一小組進(jìn)行。對(duì)照組增加熊去氧膽酸膠囊并術(shù)后腸胃功能恢復(fù)后夜間口服，10mg/次，每晚1次。觀(guān)察組早晚各服用1次，5mg/次，兩組持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ①膽汁相關(guān)指標(biāo)：治療前后抽取患者靜脈血，分離血清，采用放射免疫比濁法檢測(cè)總膽汁酸（TBA）、磷脂（PLIP）、膽固醇（CHO）及總膽紅素（TBil）水平。②結(jié)石復(fù)發(fā)情況：隨訪(fǎng)1年，對(duì)比兩組患者肝膽結(jié)石復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)后再次手術(shù)情況，結(jié)石復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)磁共振胰膽管造影或B超檢查確診膽總管結(jié)石，首次鈥激光碎石術(shù)后和再次確診生成膽總管結(jié)石之間間隔半年以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將本研究103例肝內(nèi)外膽管結(jié)石患者數(shù)據(jù)采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)用（%）表示，比較用x2值檢驗(yàn)，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膽汁相關(guān)指標(biāo)對(duì)比 治療后觀(guān)察組TBA、PLIP高于對(duì)照組，CHO、TBil低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)附表。

附表 兩組膽汁相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（±s）

附表 兩組膽汁相關(guān)指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與治療前比較，bP＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

組別 n TBA（mmo/L） PLIP（mmo/L） CHO（mmo/L） TBil（μmo/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀(guān)察組 52 772.54±58.44 1462.60±62.33b# 2.35±0.68 3.95±0.74b# 146.88±23.54 71.55±8.11b# 92.76±13.08 24.05±6.51b#對(duì)照組 51 775.67±58.49 1154.68±59.78b 2.39±0.69 3.31±0.70b 146.97±23.62 89.97±10.02b 92.84±13.55 39.73±9.45b

2.2 復(fù)發(fā)情況 觀(guān)察組結(jié)石復(fù)發(fā)率（1.92%）、復(fù)發(fā)后再次手術(shù)率（0%）均低于對(duì)照組的1 9.6 1%、1 3.7 3%（P＜0.05）。

3 討論

肝內(nèi)外膽管結(jié)石發(fā)病率極高，是肝膽外科最為常見(jiàn)疾病，其發(fā)病機(jī)制主要是因膽汁成分失去平衡，膽汁從肝臟分泌，經(jīng)過(guò)腸道在回腸末端被重吸收，最后通過(guò)門(mén)靜脈回流至肝臟生成循環(huán)，肝臟解毒能力降低會(huì)引發(fā)膽汁淤積導(dǎo)致膽管梗阻、膽道膿腫等繼發(fā)感染，進(jìn)而導(dǎo)致疾病發(fā)生。肝膽管結(jié)石常因結(jié)石掉入至膽總管進(jìn)而合并肝外膽管結(jié)石，兩者常伴隨出現(xiàn)；其常合并膽道狹窄，極易引發(fā)膽道反復(fù)感染，造成門(mén)靜脈高壓和膽汁性肝硬化，進(jìn)而出現(xiàn)增生肥大綜合征、肝萎縮等并發(fā)癥，增大膽管癌患病率[3]。

本研究顯示，治療后觀(guān)察組TBA、PLIP、CHO、TBil水平均優(yōu)于對(duì)照組，提示經(jīng)腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡下鈥激光碎石術(shù)聯(lián)合早晚服用熊去氧膽酸治療，可有效改善肝膽功能。熊去氧膽酸是一種膽結(jié)石溶解劑，具有抗肝細(xì)胞凋亡、促進(jìn)膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)作用；膽汁酸的肝腸循環(huán)內(nèi)脂質(zhì)代謝異常對(duì)于肝內(nèi)外膽管結(jié)石生成發(fā)揮著重要作用，而熊去氧膽酸是人體膽汁中存在的結(jié)合型膽汁酸，并參與膽汁酸的肝腸循環(huán)過(guò)程，其可對(duì)肝臟脂肪酸轉(zhuǎn)換成膽固醇的過(guò)程進(jìn)行抑制，并降低羥甲基戊二酰輔酶A還原酶活性，使轉(zhuǎn)化過(guò)程速率減緩；同時(shí)其還可增強(qiáng)膽固醇合成膽汁酸的相關(guān)酶7羥化酶的活性，抑制腸道吸收和促進(jìn)膽固醇排泄，進(jìn)而降低膽固醇含量。熊去氧膽酸經(jīng)口服后可降低膽汁中黏蛋白物質(zhì)的分泌，降低膽汁中沉積物質(zhì)含量和膽汁流黏度，促進(jìn)膽汁分泌，并抑制肝細(xì)胞在生物氧化過(guò)程中細(xì)胞色素C的大量釋放，阻滯其他物質(zhì)引發(fā)肝細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)患者肝膽功能恢復(fù)正常[4]。本結(jié)果顯示，觀(guān)察組結(jié)石復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)后再次手術(shù)、總有效率均優(yōu)于對(duì)照組有明顯差異，提示經(jīng)術(shù)后長(zhǎng)期熊去氧膽酸治療，可有效降低肝內(nèi)外膽管結(jié)石復(fù)發(fā)。早晚各一次服用熊去氧膽酸治療，通過(guò)對(duì)毒性?xún)?nèi)源性膽酸腸肝循環(huán)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性抑制，取代其在細(xì)胞器和細(xì)胞膜上的分布，并激活蛋白激酶C、鈣離子信號(hào)通路，可提高肝臟過(guò)氧化氫酶活性，加強(qiáng)患者肝臟解毒能力；由于該藥物具有較高的親水特性，可將膽酸包裹成非毒性微膠粒物質(zhì)，阻止其對(duì)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞的損傷，增強(qiáng)了肝細(xì)胞的胞吐功能，促進(jìn)膽汁酸分泌，進(jìn)而有效防止膽汁淤積和肝內(nèi)外膽管結(jié)石復(fù)發(fā)。熊去氧膽酸藥物本身屬于利膽藥物和消化系統(tǒng)藥物，適宜在餐前30分鐘服用，可促進(jìn)消化道功能，充分發(fā)揮該藥物藥效，機(jī)體快速吸收藥物成分，促進(jìn)藥物快速排出體外，提高藥物利用率；但在夜間一次性服用該藥物，會(huì)使毒性產(chǎn)物在小腸內(nèi)重吸收受限，藥物成分在結(jié)腸內(nèi)被腸道細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化作用相抵消，進(jìn)而使膽汁酸分泌減少造成膽固醇代謝發(fā)生異常，硬脂酸鹽和非結(jié)合膽紅素鈣增多，進(jìn)而使肝內(nèi)外膽管結(jié)石復(fù)發(fā)[5]。由此可見(jiàn)，在腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡下鈥激光碎石術(shù)后長(zhǎng)期使用熊去氧膽酸治療，對(duì)改善肝內(nèi)外膽管結(jié)石患者肝膽功能、炎癥反應(yīng)、臨床療效具有積極意義。

綜上所述，與腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡下鈥激光碎石術(shù)后夜間一次性熊去氧膽酸治療相比，早晚各一次服用熊去氧膽酸通過(guò)抑制肝臟脂肪酸轉(zhuǎn)換成膽固醇的過(guò)程對(duì)肝內(nèi)外膽管結(jié)石患者治療，可有效改善患者肝膽功能，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)、結(jié)石復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)后再次手術(shù)概率，提升臨床療效。