北京市懷柔區(qū)中醫(yī)醫(yī)院（101400）張寧 曲暢 張成英 楊翠 董致郅 孫久林

高血壓是心血管病獨立危險因素，長期血壓升高可引起心、腦、腎、血管等靶器官損害。流行學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近年來我國高血壓發(fā)病率呈年輕化趨勢，中青年患者發(fā)病率愈來愈高，但對中青年原發(fā)性高血壓人群的重視及控制程度均不夠[1]。此類患者常以單純舒張期高血壓為主，具有血壓節(jié)律呈非均性等特點，單一降壓治療和聯(lián)合降壓治療均不能收到滿意的療效，為臨床治療帶來困難。因此有效的控制血壓，防止或減輕靶器官損害是目前急需解決的課題[1]。

孫久林教授為北京市名老中醫(yī)，為北京中醫(yī)藥傳承“雙百工程”指導(dǎo)老師，北京中醫(yī)藥薪火傳承“3+3”工作室指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)臨床工作40余年，擅長中西醫(yī)結(jié)合治療心腦血管相關(guān)疾病。本研究旨通過觀察孫久林教授運(yùn)用調(diào)和陰陽方治療以舒張壓升高為主的中青年原發(fā)性高血壓患者的臨床療效，效探討其可能作用機(jī)制，為中醫(yī)藥治療該病提供新思路。

1 臨床資料

1.1 研究對象 選擇2020年6月～2020年12月北京懷柔中醫(yī)醫(yī)院心病科門診收治的以舒張壓升高為主的原發(fā)性中青年高血壓患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組30例和對照組30例。治療組中男性患者22例，女性患者8例；平均年齡為（41.08±9.60）歲；病程5個月～11年；合并糖尿病1 0 例。對照組中男性患者20例，女性患者10例；平均年齡為（39.47±10.15）歲；病程3個月～10年；合并糖尿病11例。兩組年齡、性別、病程、合并疾病等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證分型屬陰陽失調(diào)證：①主癥：頭暈或頭痛；②次癥：腰酸，五心煩熱、陣寒陣熱、自汗、盜汗、耳鳴，心悸，夜尿頻，急躁易怒；③舌、脈象：舌淡苔白，脈沉細(xì)或沉弱；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2010年中國高血壓防治指南高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：未應(yīng)用抗高血壓藥物情況下，非同日3次測量血壓均值，收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）＞140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）；或既往有高血壓病史，目前正在使用抗高血壓藥物，SBP/DBP雖然＜140/90mmHg，亦診斷為高血壓。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，血壓標(biāo)準(zhǔn)是舒張壓90～119mmHg和（或）坐位收縮壓正常，或140mmHg≤坐位收縮壓≤180mmHg；②心率≥65次/分；③中醫(yī)具備1項上述主癥，兼有次癥3項及以上，并結(jié)合舌苔、脈象，就可以辨為陰陽失調(diào)證；④年齡18～60歲之間。同時符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，合并疾病及伴隨癥狀穩(wěn)定并控制在一定范圍內(nèi)，受試者知情，自愿簽署知情同意書，并能按要求規(guī)律用藥及隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①各類繼發(fā)性高血壓、急進(jìn)性高血壓（DBP＞120mmHg或SBP＞180mmHg）、以及24小時動態(tài)血壓診斷的白大衣高血壓患者；②急性心力衰竭、心源性休克、心率＜60次/min、二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、嚴(yán)重支氣管哮喘、外周動脈阻塞型疾病晚期；③合并明顯肝、腎功能損害；④妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者；⑤有精神異常及不愿合作者；⑥年齡小于18歲，或大于60歲；⑦近1個月參加其他臨床試驗者，不能按規(guī)定服藥及隨訪，資料不全無法判定療效及安全性。

2 研究方法

2.1 治療方法 入組后對照組給予富馬酸比索洛爾片5mg，1次/d，于每日7:00點空腹頓服。治療2周后如DBP＞90mmHg和(或)SBP＞140mmHg，心室率≥65次/分，則增加劑量至7.5mg，1次/d，否則繼續(xù)原劑量治療2周。治療組在西藥治療基礎(chǔ)上加用孫久林主任調(diào)和陰陽方（調(diào)和陰陽方組成：熟地30g、山藥20g、山萸肉12g、巴戟天15g、生杜仲15g、懷牛膝15g、醋龜甲15g、仙茅10g、淫羊藿10g、知母10g、砂仁6g），配置成中藥免煎顆粒，兌水至50ml/次，每日1劑，早晚沖服。兩組患者在服藥期間飲食、生活習(xí)慣如故，對所有患者強(qiáng)調(diào)適當(dāng)限鹽、低脂飲食，適當(dāng)體力鍛煉。兩組均治療4周。

2.2 觀察指標(biāo) 安全性指標(biāo)：治療前后測定兩組病人血、尿、便常規(guī)、肝腎功、血糖、血脂。療效性指標(biāo)：①治療前后中醫(yī)證候總積分與療效；②血壓、心率判斷，隨訪分別于治療前及治療2、4周末，由同一人使用臺式水銀柱血壓計測量，測量時間為每日8:30～9:00，當(dāng)天服藥前，患者在測量前至少靜坐休息15min，連續(xù)測量3次坐位右上臂血壓，間隔不少于30秒，取3次測量值的平均值為本次測量結(jié)果，計量單位mmHg。測坐位心率1min。并詢問記錄不良反應(yīng)情況。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]中“中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導(dǎo)原則”的計分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中醫(yī)臨床癥狀積分。中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]進(jìn)行療效評定，以療效指數(shù)作為依據(jù)。療效指數(shù)＝(治療前積分－治療后積分)/治療前積分×100%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

血壓療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照2 0 0 2 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]進(jìn)行療效評定。①顯效：舒張壓下降10mmHg或以上，并且達(dá)到血壓正常范圍；或舒張壓雖然未降到正常，但是已經(jīng)較前下降20mmHg或以上。必須具備其中1項。②有效：舒張壓下降不足10mmHg，但是已經(jīng)達(dá)到血壓正常范圍；或舒張壓較治療前下降10～19mmHg，但是仍未達(dá)到血壓正常范圍；或收縮壓較治療前下降30mmHg以上。必須具備其中1項。③無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0處理數(shù)據(jù)。計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，等級資料用秩和檢驗，計數(shù)資料用卡方檢驗，計量資料用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 病例完成情況 本研究共脫落6例，其中對照組4例，治療組2例，均因故不能繼續(xù)參加試驗于入組后自行退出。脫落病例未納入統(tǒng)計分析。

3.2 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為92.86%（26/28），對照組總有效率為69.23%（18/26），經(jīng)秩和檢驗，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義P＜0.01。兩組治療后中醫(yī)癥狀積分比較，觀察組的（9.90±6.00）優(yōu)于對照組的（15.46±9.1），差異顯著（P＜0.01）。

3.3 兩組患者治療前后血壓、心率及降低幅度的比較，見附表。

附表 兩組患者血壓、心率及降低幅度的比較(±s)

附表 兩組患者血壓、心率及降低幅度的比較(±s)

注：*組內(nèi)前后治療比較，P ＜0.05，#組內(nèi)治療前后比較，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。*#組間治療后比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

項目 治療組（n=28） 對照組（n=26）治療前 2周末 4周末 治療前 2周末 4周末收縮壓(mmHg) 152±14.8 141.6±8.5* 132.4±9.8*# 150.5±10.5 142.9±10.2* 138.1±8.7收縮壓降幅(mmHg) 8.7±5.5 13.2±8.4 7.6±5.7 12.6±7.5舒張壓(mmHg) 98.6±9.5 88.9±6.0*# 85.6±5.1*# 98.1±5.3 92.0±5.9* 88.9±5.6*舒張壓降幅(mmHg) 8.8±5.2# 11.9±6.4# 6.4±4.3 9.3±5.5心率(次/分) 78±10.3 72.8±8.5 69.8±6.7 81.0±7.9 73.7±7.0 70.3±6.6

3.4 安全性評價 在治療前后前后收集全部受試者血、尿、便、肝功、腎功等均未見明顯異常。

4 討論

單純舒張期高血壓是一種好發(fā)于中青年的高血壓病亞型，以單純舒張壓升高為特點[1]。這一人群通常表現(xiàn)為舒張壓明顯升高，與中青年人工作壓力大、肥胖、家庭負(fù)擔(dān)重、生活節(jié)奏加快，交感神經(jīng)興奮性升高、植物神經(jīng)系統(tǒng)失衡及高血壓家族史密切相關(guān)。目前針對以舒張壓增高為主的中青年高血壓尚無特效藥物，臨床常用藥物諸如鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑等都能夠?qū)κ鎻埰诟哐獕河幸欢ǖ闹委熜Ч?，但缺乏遠(yuǎn)期療效，且副作用大，嚴(yán)重影響預(yù)后[4]。

中醫(yī)學(xué)對高血壓的記載多見于“眩暈”“頭痛”等病癥中，認(rèn)為其病位在肝腎兩臟，病機(jī)特點以本虛標(biāo)實為主。如《景岳全書·眩論》曰：“無虛不能作眩，當(dāng)以治虛為主，而酌兼其標(biāo)?！睆?qiáng)調(diào)體虛在眩暈中的發(fā)病的重要性。但近年來臨床所見中青年原發(fā)性高血壓病變過程中所表現(xiàn)出來的眩暈、頭痛、五心煩熱、陣寒陣熱、自汗、盜汗、耳鳴、心悸、夜尿頻、急躁易怒等癥，并非傳統(tǒng)陰虛陽亢的病機(jī)所能概括，而是與陰陽失調(diào)、氣血失和有關(guān)，尤其是病程較長、寒熱虛實癥狀錯綜多樣、血壓不宜控制的患者。“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，肝腎同源，腎陰虧虛，水不涵木，出現(xiàn)眩暈、頭痛、急躁易怒、耳鳴等肝陽上亢的表現(xiàn)；腎司二便，腎氣虧虛，二便失司，則見夜尿頻；腎開竅于耳，腎氣虧虛，耳目失聰，則見耳鳴；腎陰虧虛，陰虛內(nèi)熱，故見盜汗、五心煩熱；督脈、任脈、沖脈皆根于腎，即“一源三歧”，腎陰虧虛，沖任失調(diào)，故見陣寒陣熱、烘熱汗出。孫久林教授認(rèn)為中青年原發(fā)性高血壓病本在腎，連及五臟，腎為五臟之本，腎氣衰退能夠引起諸臟的陰陽失調(diào)，甚至是全身氣血陰陽的失衡。其病機(jī)特點為本虛標(biāo)實，其中以虛為本，化火生風(fēng)，氣血逆亂為標(biāo)。因此臨床施治，當(dāng)詳辨虛實，調(diào)和陰陽，調(diào)暢氣血，暢達(dá)氣機(jī)，使氣機(jī)升降有節(jié)。調(diào)和陰陽方是孫久林教授在多年臨床經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，總結(jié)現(xiàn)代臨床中青年原發(fā)性高血壓病機(jī)特點，根據(jù)辨證和辨病相結(jié)合的原則，由六味地黃丸合二仙湯的組方而成。常以熟地30g、山藥20g、山萸肉12g、巴戟天15g、生杜仲15g、懷牛膝15g、醋龜甲15g、仙茅10g、淫羊藿10g、知母10g、砂仁6g為調(diào)和陰陽的基礎(chǔ)方。若汗出較多，加浮小麥30g、生牡蠣20g；陰虛較盛者，加麥冬15g、生地15g；氣滯明顯者，加郁金15g、醋香附15g；痰濕壅盛者，加藿香10g、佩蘭10g；虛熱上炎者，可加黃芩10g、夏枯草10g；陽亢化風(fēng)者，可加天麻15g、鉤藤15g；失眠者，加黃連9g、肉桂3g；腰痛怕涼者，加制附子10g、肉桂10g。方中用六味地黃丸中之“三補(bǔ)”，加二仙湯等補(bǔ)腎填精之品，合成陰陽互補(bǔ)之方，加知母清虛熱泄腎火，砂仁防滋陰礙胃。方中陰陽并補(bǔ)、補(bǔ)泄兼施、氣血調(diào)和，使之補(bǔ)腎而不燥，滋陰而不膩，以此達(dá)到陰陽調(diào)和、氣血流通的效果。服后可使陰得陽助而源泉不竭，陽得陰生而生化無窮，從而調(diào)節(jié)人之陰陽，使血脈通利為目的，終諸癥自可自除，臨癥中要緊緊抓住脈虛和舌淡的特點。富馬酸比索洛爾片作為β受體阻滯劑類降壓藥物中代表藥物之一，通過抑制交感神經(jīng)及RASS系統(tǒng)過度激活，共同發(fā)揮降壓作用，目前已被公認(rèn)為治療舒張期高血壓病的常用藥物[4]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者服藥后第2、4周末收縮壓、舒張壓及心率均有明顯降低（P＜0.05），但中西醫(yī)結(jié)合治療舒張壓下降更明顯。其機(jī)制可能與六味地黃丸合二仙湯具有調(diào)和陰陽、氣血暢達(dá)，從而能降低血壓有關(guān)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，六味地黃丸能夠促進(jìn)血管擴(kuò)張和血液循環(huán)，因而有效降低血壓[5]；二仙湯除具有植物雌激素樣作用[6]，對下丘腦-垂體-卵巢內(nèi)分泌軸存在明確的調(diào)節(jié)作用外[7][8][9]，還能降低陰陽失調(diào)型原發(fā)性高血壓患者的血壓，對原發(fā)性高血壓的許多伴隨癥狀均能明顯改善，顯著提高高血壓患者的生活質(zhì)量[9]。

在改善臨床癥狀療效方面，中西醫(yī)結(jié)合治療效果優(yōu)于西藥(P＜0.01)。顯示了調(diào)和陰陽方在治療以舒張壓升高為主的中青年原發(fā)性高血壓病中具有獨特的優(yōu)越性。其治療充分體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念和辨證論治的特點，通過調(diào)整機(jī)體陰陽氣血的功能狀態(tài)達(dá)到陰平陽秘，從而達(dá)到疾病向愈。本研究結(jié)果表明調(diào)和陰陽方治療以舒張壓升高為主的中青年原發(fā)性高血壓的臨床療效確切，可在臨床進(jìn)一步推廣。

本研究也存在不足之處，一是樣本量偏小，說服力有限；二是僅從高血壓數(shù)值等論證調(diào)和陰陽方有效，未能從具體機(jī)制闡明調(diào)和陰陽方的作用機(jī)理。在日后研究中應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，全面分析調(diào)和陰陽方治療舒張期升高為主的中青年原發(fā)性高血壓機(jī)理，以進(jìn)一步提高此病的臨床療效。