潘峒林，李亞文，李翔宇，蔡炎辰，周慶

(徐州醫(yī)科大學 a.第一臨床學院;b.醫(yī)學信息與工程學院;c.行政辦公室，江蘇 徐州 221004)

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在我國所有確診的惡性腫瘤中，肺癌發(fā)病率占第1位，而且是惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[1]。肺癌患者總體5 a生存率約為18%，Ⅰ期患者占73%～90%[2]。由于CT掃描技術(shù)的廣泛應用，肺結(jié)節(jié)診斷率不斷提高，在一定程度上有助于肺部腫瘤的早發(fā)現(xiàn)和早治療。研究顯示，通過低劑量CT篩查，可以將肺癌死亡率降低20%[3]。對肺結(jié)節(jié)進行精準診斷和治療，不僅可以提高惡性結(jié)節(jié)人群的生存率，而且可以減少假陽性結(jié)節(jié)群體過度診療問題。臨床工作中，有許多因素與肺結(jié)節(jié)良惡性程度相關(guān)，但目前尚未有明確結(jié)論[4]。本文擬通過檢索惡性肺結(jié)節(jié)危險因素的相關(guān)文獻，分析中國惡性肺結(jié)節(jié)患者的危險因素，為肺癌的早期篩查和肺結(jié)節(jié)的臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略納入所有關(guān)于中國人群肺結(jié)節(jié)惡性危險因素的病例對照研究。排除標準：未經(jīng)病理診斷為惡性腫瘤、無對照組的文獻、數(shù)據(jù)不足以確定比值比(odds ratio，OR)的研究、重復發(fā)表的文獻、非中英文研究。由2名研究者分別通過中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、PubMed，Science Direct，Embase和Cochrane圖書館進行文獻檢索。使用以下檢索詞：“肺結(jié)節(jié)”“危險因素”“肺癌”“惡性”“影響因素”。

1.2 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價對于符合納入標準的文獻，由2名研究者進行獨立審查，分別提取以下數(shù)據(jù)：研究基本情況、發(fā)表日期、危險因素、樣本容量、病例組與對照組例數(shù)。然后，2名研究者對提取的數(shù)據(jù)進行交叉檢查，以排除偏倚。當2名研究者對數(shù)據(jù)存在意見分歧時，由第3名研究者分析原始文獻并提取數(shù)據(jù)，與前2名研究者商議解決。文獻質(zhì)量評價采用文獻質(zhì)量評價量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)，每個條目1～2分，共9分，NOS評分≥6分為高質(zhì)量研究。

1.3 統(tǒng)計學方法使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進行meta分析。研究中的異質(zhì)性通過χ2檢驗進行評估。P<0.1或I2>50%定義為異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義，I2為25%～50%代表異質(zhì)性低。如果未出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的異質(zhì)性，則采用固定效果模型；如果存在有統(tǒng)計學意義的異質(zhì)性，則使用隨機效應模型。效應量采用OR值和95% CI來表示，文獻偏倚分析采用Begg’s法及Cochrane隨機試驗偏倚風險評估工具進行評估。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及納入研究一般特征研究初步篩選出827篇文獻，經(jīng)過審閱文獻題目和摘要及進一步閱讀全文，排除不符合標準的研究，最終納入19篇高質(zhì)量文獻，文獻篩選流程和結(jié)果詳見圖1。19篇文獻包括中文文獻15篇[5-19]、英文文獻4篇[20-23]。納入文獻均為病例對照研究，樣本容量最小為97例，最大為3 358例。研究發(fā)表于2010—2018年，多數(shù)為近5年來的文獻。所有研究具有相對統(tǒng)一的診斷標準，共包含41個危險因素，其中與患者臨床信息有關(guān)的變量有9個，腫瘤標志物2個，影像學指征29個，功能顯像相關(guān)變量1個(詳見表1)。經(jīng)仔細篩查，排除僅單篇文獻涉及、無法行meta分析的變量。

表1 納入文獻基本特征

表1(續(xù))

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 meta分析結(jié)果分析顯示：吸煙史、惡性腫瘤家族史、既往腫瘤史、血清CEA水平、血清CYFRA21-1水平、結(jié)節(jié)直徑、結(jié)節(jié)位置、毛刺征、分葉征、邊界模糊、胸膜凹陷征、空泡征、血管集束征、強化CT值降低、支氣管充氣征、棘突征為肺結(jié)節(jié)惡變的高危因素(P<0.05)，鈣化為提示肺結(jié)節(jié)良性的因素(P<0.05)。高齡、肺部慢性疾病史、磨玻璃樣結(jié)節(jié)、SUVmax、淋巴結(jié)腫大等5個變量無統(tǒng)計學意義，非肺結(jié)節(jié)良惡性的影響因素。見表2。

表2 肺結(jié)節(jié)良惡性危險因素meta分析

表2(續(xù))

2.3 發(fā)表偏倚檢測納入危險因素異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：所有納入的篇文獻散點分布顯示出良好的對稱性，表明發(fā)表偏倚存在的可能性小(見圖2)。通過Cochrane隨機試驗偏倚風險評估工具，分別從隨機分配方法、盲法實施、選擇偏倚及數(shù)據(jù)完整性方面對納入文獻進行質(zhì)量評價，結(jié)果顯示納入文獻質(zhì)量較好(見圖3)。

SE為標準誤，OR為比值比。

綠色表示低風險，黃色表示風險不確定，紅色表示高風險。

3 討論

近年來，肺結(jié)節(jié)的檢出率明顯上升，已經(jīng)成為威脅我國人民健康的嚴重問題，其臨床決策尚存在一定爭議。合理管理肺結(jié)節(jié)、及時鑒別良惡性是提高肺癌檢出率及改善患者預后的有效方法，具有很高的社會和經(jīng)濟效益。因此，很有必要明確肺結(jié)節(jié)的危險因素，對檢出肺結(jié)節(jié)個體的惡性風險進行預測，盡早地鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性，以此建立肺癌的早診早治機制，從而降低肺癌的死亡率。

本研究運用循證醫(yī)學手段，采用meta分析篩選惡性肺結(jié)節(jié)的危險因素，通過對19篇中英文文獻分析，所篩選的肺結(jié)節(jié)惡變的危險因素包括以下內(nèi)容：臨床信息包括吸煙史、惡性腫瘤家族史、既往腫瘤史，影像學指征包括毛刺征、較大的結(jié)節(jié)直徑、位于上葉結(jié)節(jié)、分葉征、邊界模糊、胸膜凹陷征、空泡征、結(jié)節(jié)無鈣化、血管集束征、支氣管充氣征、棘突征、強化CT值降低，腫瘤標志物包括血清CEA、CYFRA21-1水平升高。高齡、肺部慢性疾病史、磨玻璃樣結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大、SUVmax升高等5個變量無統(tǒng)計學意義。本研究所篩選出的肺結(jié)節(jié)高危因素均包含于2019年《中國肺結(jié)節(jié)病診斷和治療專家共識》中[24]，對肺結(jié)節(jié)的精準診斷具有重要意義。

高齡患者惡性腫瘤發(fā)病率升高，與各種致癌因素累積作用、機體免疫功能下降和組織細胞易感性有關(guān)[25]。有惡性腫瘤家族史、既往腫瘤史的患者受遺傳等因素的影響，體內(nèi)基因較健康人更易發(fā)生突變。這3個因素在肺結(jié)節(jié)的臨床管理中具有指導價值[26]。

腫瘤標志物為腫瘤診斷和篩查的便捷手段。細胞角蛋白是構(gòu)成上皮細胞間絲狀體亞基的結(jié)構(gòu)蛋白，CYFRA21-1為細胞角蛋白19的片段，主要分布于單層和復層上皮的細胞質(zhì)內(nèi)，細胞癌變時釋放入血[27]。多項研究表明CYFRA21-1為肺癌標志物之一，尤其在肺鱗癌中的表達量超過60%，敏感性達50%，特異性達85%[28]。本meta分析亦表明CYFRA21-1為肺結(jié)節(jié)惡變的高危因素之一。

影像學檢查及功能顯像在肺結(jié)節(jié)篩查和診斷中具有重要價值。胸部CT較正側(cè)位胸片的空間分辨率更高，能夠檢測出較小的病灶，可提供更多關(guān)于肺結(jié)節(jié)位置、大小、形態(tài)、密度、邊緣及內(nèi)部特征的信息[29]。既往有l(wèi)ogistic回歸分析顯示，毛刺征、胸膜凹陷征、分葉征是肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷的主要CT影像特征指標[30]，這與本研究結(jié)果一致。與此同時，本研究中淋巴結(jié)腫大不是肺結(jié)節(jié)危險因素，可能與相關(guān)研究數(shù)量少、樣本量小有關(guān)。單純功能顯像檢查僅適用于部分具有中度惡性腫瘤概率的實性或亞實性肺結(jié)節(jié)的評估[24]。本研究表明SUVmax升高尚不能作為肺結(jié)節(jié)惡變的危險因素。

出于單一檢查手段的局限性，國內(nèi)外嘗試采用建立預測模型來提高肺結(jié)節(jié)良惡性診斷敏感性和特異性。Reid等[31]使用200個惡性結(jié)節(jié)和101個良性結(jié)節(jié)建立了肺結(jié)節(jié)預測模型，使用的惡性肺結(jié)節(jié)危險因素包括年齡大、吸煙史、上葉位置、實性和不規(guī)則/針狀結(jié)節(jié)邊緣、存在肺氣腫、SUVmax升高和除肺以外的其他腫瘤病史，模型的C指數(shù)范圍為0.75～0.81。然而，該研究非前瞻性隊列研究，存在局限性，而且由于國情差異等因素仍無法滿足我國肺結(jié)節(jié)患者臨床診治的需要。Zhang等[21]認為加入CYFRA21-1這一指標可提高模型預測的準確性。Wang等[23]強調(diào)了功能顯像參數(shù)在預測模型中的重要性。本研究所篩選的危險因素為建立肺結(jié)節(jié)預測模型提供了一定參考。預測模型可以為臨床工作帶來便利，但需要大樣本臨床試驗進一步矯正和完善。

我國肺結(jié)節(jié)危險因素研究目前尚處于起步階段，缺乏大規(guī)?？v向隊列研究數(shù)據(jù)，普遍存在著樣本量不足(多為小樣本、短時隊列的橫斷面研究)、標準不完全統(tǒng)一(肺結(jié)節(jié)診斷標準的選擇及實驗室檢測指標參考值范圍的劃分存在差異，地域差異性)、收集的數(shù)據(jù)大多僅來源于當?shù)氐牟±Y料故難以避免“本地優(yōu)勢”等問題。因此，亟待進一步設(shè)計多中心、大樣本量的前瞻性隨機對照研究，為臨床決策提供更可靠的參考。

綜上所述，本研究初步探討了中國人惡性肺結(jié)節(jié)危險因素，可據(jù)此對檢出肺結(jié)節(jié)人群未來發(fā)生肺癌的風險進行預測，從而參考預測結(jié)果進行相關(guān)干預，達到降低肺結(jié)節(jié)患者最終演變?yōu)榉伟┑娘L險，同時為醫(yī)療資源的合理配置、衛(wèi)生服務的合理開展以及衛(wèi)生政策的制定等提供依據(jù)。