張瀟月，張淼，孫沖，張勝男，馬姝麗

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450000)

阿奇霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的一種，抗菌譜廣，半衰期長，細(xì)菌清除率高，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌、肺炎球菌以及金黃色葡萄球菌都有抑制作用。近年來，隨著阿奇霉素在臨床使用的增加，藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)報道越來越多。本研究通過對近年來國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫報道的阿奇霉素所致ADR案例進(jìn)行分析，總結(jié)其特點，以期為阿奇霉素在臨床的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源以“阿奇霉素”“不良反應(yīng)”“案例報道”為中文關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫，以“azithromycin” “adverse reaction” “case report”為英文關(guān)鍵詞，檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫。設(shè)置檢索時間為2000年1月1日至2020年6月30日。檢索過程中排除綜述類文獻(xiàn)和除中、英文語言之外的其他語種文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)的分析與處理采用回顧性分析方法，從患者性別、年齡、用法用量、ADR出現(xiàn)時間、臨床表現(xiàn)、累及器官或系統(tǒng)等方面對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行歸納整理，通過Excel 2010辦公軟件對上述信息進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共納入阿奇霉素ADR案例57例，參考文獻(xiàn)35篇[1-35]，其中女性病例28例(45.10%)，男性案例29例(54.90 %)。患者年齡為5個月～95歲，各年齡段人群均有涉及。

2.2 原患疾病原患疾病以上呼吸道感染最多，有18例(30.91 %)，其次為發(fā)熱和支氣管炎，各8例(14.55 %)，另外還有肺炎6例(10.91 %)，盆腔炎3例(5.45 %)，支氣管肺炎、術(shù)后抗感染、扁桃體炎和尿路感染各2例(3.64 %)，肝病、喉炎、肩周炎、皮膚病、汽油中毒和中度燒傷各1例(1.82 %)。

2.3 用法用量和ADR發(fā)生時間本文涉及的57例中，僅1例未注明藥物用法用量，其余患者用法用量均符合說明書常規(guī)推薦用量。經(jīng)統(tǒng)計，使用阿奇霉素后，ADR發(fā)生的最短時間為1 min，最長時間為3個月，其中發(fā)生在1 h以內(nèi)的不良反應(yīng)占71.93%(41/57)，發(fā)生在1～10 h的占21.05%(12/57)。

2.4 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)阿奇霉素ADR累及多個器官或系統(tǒng)，大部分案例存在多種臨床表現(xiàn)，共出現(xiàn)125例次ADR。

2.4.1消化系統(tǒng) 共出現(xiàn)33例次ADR，占ADR總例次的26.4%，包括惡心嘔吐16例次、腹痛9例次、腹瀉4例次、腹脹2例次、食欲下降2例次。

2.4.2皮膚及其附屬器 共出現(xiàn)19例次ADR，占總例次的15.2%，包括皮膚紅腫瘙癢6例次、皮疹4例次、紅色丘疹3例次、蕁麻疹2例次、紅斑2例次、腹部紫癜1例次、水皰1例次。

2.4.3過敏性休克 過敏性休克18例次，占總例次的14.4%。

2.4.4神經(jīng)系統(tǒng) 共出現(xiàn)17例次ADR，占13.6%，包括四肢震顫5例次、精神不振3例次、意識障礙2例次、嗜睡1例次、胡言亂語1例次、煩躁不安1例次。

2.4.5血液及循環(huán)系統(tǒng) 共出現(xiàn)10例次ADR，占8.0%，包括心悸4例次、四肢及口周發(fā)紺2例次、全身發(fā)冷2例次、白細(xì)胞減少1例次。

2.4.6肝膽、泌尿系統(tǒng) 共出現(xiàn)7例次ADR，占5.6%，包括肝損傷3例次、雙腎區(qū)叩擊痛1例次、全身水腫1例次、黃疸1例次、轉(zhuǎn)氨酶升高1例次。

2.4.7呼吸系統(tǒng) 共5例次ADR，占4.0%，包括呼吸困難2例次、氣短和呼吸急促各1例次。

2.4.8耳鼻喉及口腔 共5例次ADR，占4.0%，包括口腔炎3例次、聽力下降和喉痙攣各1例次。

2.4.9其他 其他ADR包括哭鬧4例次、疲乏3例次、四肢疼痛3例次、四肢酸軟無力2例次、大小便失禁1例次、注射部位紅腫疼痛1例次、口干1例次、指甲壞死1例次，共16例次，占12.8%。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸本文涉及的57例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后均立即停止使用阿奇霉素，其中18例未接受任何治療，39例接受對癥治療。54例患者病情好轉(zhuǎn)或痊愈，1例患者病情部分好轉(zhuǎn)，2例患者治療無效死亡。

3 討論

在57例ADR事件中，男女比例將近1∶1，各個年齡段病例均有涉及，14～45歲年齡段病例數(shù)最多，達(dá)到42.1%，但是由于樣本量較小，數(shù)據(jù)或許不具有普遍性，因此阿奇霉素ADR與年齡和性別的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

服用阿奇霉素后ADR多發(fā)生在1 h內(nèi)(71.93%)，發(fā)生在1～10 h者占比也較大(21.05%)，僅有個別案例發(fā)生于30 h以上，說明阿奇霉素引起的ADR多為速發(fā)型，這可能與阿奇霉素吸收、分布快有關(guān)，患者用藥后，藥物能夠快速分布于組織器官和血液中[36]。數(shù)據(jù)顯示，停藥后大部分患者病情均有好轉(zhuǎn)或痊愈，說明阿奇霉素安全性尚可。

阿奇霉素ADR累及全身各個系統(tǒng)，常見的主要為消化系統(tǒng)(腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等)[1-6]、皮膚及其附屬器(皮膚過敏如皮膚紅腫、瘙癢、刺痛等)[5,7-12]、神經(jīng)系統(tǒng)(如四肢震顫、精神不振、意識障礙等)[5,9,13-16]、過敏性休克[4,9-10,17]，不常見的有肝功能異常[6,9,18]、血管炎(注射部位疼痛、四肢疼痛)[9,19]等，隨著阿奇霉素在臨床使用的增多，也出現(xiàn)了一些罕見的ADR，如口唇紫紺[10]、甲營養(yǎng)不良[20]、腎區(qū)叩擊痛[21]、口腔炎[22]。

胃腸道反應(yīng)是阿奇霉素最常見的不良反應(yīng)，目前關(guān)于胃腸道反應(yīng)的機(jī)制尚不完全清楚，但有報道指出，胃腸道不良反應(yīng)的原因可能是服用阿奇霉素后導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，引起胃腸道平滑肌收縮，胃腸蠕動加快，從而導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)[37]。另有研究認(rèn)為，阿奇霉素會與胃動素受體結(jié)合，刺激胃腸神經(jīng)叢乙酰膽堿的釋放，使血液中胃動素水平升高，引起胃腸道平滑肌收縮，從而導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)[38-39]。

過敏性休克占ADR的14.4 %，其主要表現(xiàn)為胸悶、發(fā)熱、呼吸困難等，出現(xiàn)過敏性休克一方面可能與患者的過敏體質(zhì)有關(guān)，另一方面肝腎功能不全、滴注速度過快、劑量過高也是誘發(fā)過敏性休克的重要原因[40]。

血管炎的發(fā)生可能是由阿奇霉素對血管的刺激造成，本文數(shù)據(jù)表明，部分患者使用阿奇霉素后出現(xiàn)四肢疼痛的不良癥狀，這可能同樣是由于對血管的刺激引起的[38]?？摁[[10,23]是說明書中沒提到的不良反應(yīng)，4例哭鬧病例均發(fā)生于4歲以下兒童，推測是由其他ADR如腹部疼痛等引起。納差可能是由消化系統(tǒng)受到影響所致，也可能是因中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到藥物影響，出現(xiàn)哭鬧和納差可對消化系統(tǒng)進(jìn)行對癥治療。

根據(jù)以上內(nèi)容可知，阿奇霉素ADR臨床表現(xiàn)多樣，大部分不良反應(yīng)的機(jī)制尚未完全清楚，不合理用藥、用藥劑量過大、滴注速度過快等都有可能誘發(fā)ADR。藥師和臨床醫(yī)生應(yīng)加強監(jiān)管力度，尤其是靜脈給藥時，要詳細(xì)了解患者有無家族史和藥品不良反應(yīng)史，做好用藥指導(dǎo)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。