陳 倩，胡熙曦

（1.宜昌市第三人民醫(yī)院皮膚科，湖北 宜昌 443003；2.宜昌市第二人民醫(yī)院藥劑科，湖北 宜昌 443000）

1 前言

重癥藥疹所致的皮損廣泛且伴有全身中毒癥狀及臟器功能受累，發(fā)病率為2%～10%[1]，主要包括4種類型[2-3]：剝脫性皮炎/紅皮病型藥疹（exfoliative dermatitis,ED）、重癥多形紅斑型藥疹（Steven-Johnson syndrome,SJS）、大皰性表皮松解壞死型藥疹（toxic epidermal necrolysis,TEN）以及藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome,DIHS）/藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)癥狀綜合征（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS）。重癥藥疹患者易繼發(fā)細(xì)菌感染，常引起全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、膿毒癥、多器官功能障礙綜合征（MODS）等并發(fā)癥，導(dǎo)致病死率較高[3-4]。本研究通過回顧性分析，探討重癥藥疹患者治療前體液免疫相關(guān)指標(biāo)水平及其與C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）和降鈣素原（Procalcitonin,PCT）的相關(guān)性。

2 材料與方法

2.1 對象選擇 2015年1月至2019年12月間45例重癥藥疹患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：通過臨床表現(xiàn)及組織病理診斷為TEN、SJS、ED及藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有包括哮喘、濕疹、特應(yīng)性皮炎在內(nèi)的過敏性疾病病史；患有包括心臟、肝臟及腎臟在內(nèi)的系統(tǒng)性疾病；入院前30d內(nèi)局部或系統(tǒng)使用過免疫調(diào)節(jié)劑或糖皮質(zhì)激素。通過上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共收集重癥藥疹患者45例，年齡（18～87）歲，平均年齡（49.91±15.77）歲，其中男23例，女22例；選擇同期住院治療的固定型藥疹（fixed drug eruption,FDE）患者45例，年齡（20～78）歲，平均年齡（43.16±14.83）歲，其中男22例，女23例；選擇同期在本院體檢的健康人群45例，年齡（18～60）歲，平均年齡（41.54±10.15）歲，其中男23例，女22例。重癥藥疹組、固定型藥疹組及健康組間的年齡（F=3.021，P=0.052）、性別構(gòu)成比（X2=0.242，P=0.988）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

表1 各組年齡和性別構(gòu)成比較（±s）

表1 各組年齡和性別構(gòu)成比較（±s）

組別 重癥藥疹組 固定型藥疹組 健康對照組 F/X2 P總病例數(shù) 45 45 45 — —平均年齡 49.91±15.77 43.16±14.8341.54±10.153.021 0.052男/女病例數(shù) 23/22 22/23 23/22 0.242 0.988

2.2 方法 所有入院患者或健康體檢者來院首次空腹靜脈血約4ml，采用免疫散射比濁法檢測血清免疫球蛋白G、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、C4、CRP含量，采用酶聯(lián)熒光分析法檢測血清PCT水平。并詳細(xì)登記入組人群相關(guān)臨床資料。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析比較組間差異，兩兩比較采用SNKq檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（上四分位數(shù)，下四分位數(shù)）表示，采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩兩比較采用Bonferroni法校正；組間數(shù)據(jù)相關(guān)性分析分別采用Pearson相關(guān)分析和Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 體液免疫指標(biāo)比較 CRP及PCT在重癥藥疹組中較固定型藥疹組升高，IgG在重癥藥疹組中較固定型藥疹組降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。IgA、IgM、C3及C4水平在重癥藥疹組與固定型藥疹組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表2。

表2 重癥藥疹組、固定型藥疹組及健康組血清免疫指標(biāo)比較（±s）

表2 重癥藥疹組、固定型藥疹組及健康組血清免疫指標(biāo)比較（±s）

注：#表示與重癥藥疹組比較，P<0.05；*表示與重癥藥疹組比較，P<0.05。

指標(biāo) 重癥藥疹組(n=45)固定型藥疹組(n=45)健康對照組(n=45)IgG(g/L) 8.78±4.08 10.37±3.36# 11.96±3.63*IgA(g/L) 2.01±1.01 2.08±0.94 2.75±0.95*IgM(g/L) 0.79±0.53 0.81±0.5 1.12±0.58*C3(g/L) 1.01±0.37 1.00±0.35 1.19±0.238*C4(g/L) 0.21±0.12 0.29±0.14 0.36±0.15*CRP(mg/L) 31.1(12.2,58.2) 3.87(3.03,10.9)# 3(0.3,4)*PCT(μg/L) 0.68(0.34,0.96) 0.27(0.16,0.41)# 0.06(0.03,0.09)*

3.2 重癥藥疹組患者體液免疫功能與炎癥因子的相關(guān)性分析 重癥藥疹組患者IgG、IgA、IgM、C3、C4、CRP水平與PCT均無相關(guān)性（r=0.028,0.113,-0.185,-0.051,0.047,-0.220；P=0.852,0.446,0.209,0.732,0.752,0.133）。重癥藥疹組患者IgG、IgA、IgM、C4水平與CRP均無相關(guān)性（r=-0.138,0.111,-0.074,0.169；P=0.35,0.452,0.618,0.252）。C3水平與CRP呈正相關(guān)（r=0.599，P<0.001）。詳見圖1。

圖1 重癥藥疹患者血清C3及CRP水平相關(guān)性分析

4 討論

藥物引起的不良反應(yīng)相當(dāng)復(fù)雜，大致可以分藥物過量、不耐受性、特發(fā)性、副作用、繼發(fā)作用及過敏反應(yīng)等[4]。重癥藥疹患者的病情重、進(jìn)展快，其中SJS和TEN患者皮膚大面積水皰、表皮剝脫、糜爛以及黏膜損傷常繼發(fā)感染、多臟器功能衰竭等并發(fā)癥而危及生命。正常情況下，機(jī)體補(bǔ)體的激活受到嚴(yán)格的調(diào)控，不會(huì)發(fā)生過強(qiáng)的自發(fā)性補(bǔ)體激活反應(yīng)，以有效維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的自穩(wěn)狀態(tài)；補(bǔ)體在活化過程中可產(chǎn)生具有炎癥介質(zhì)作用的活性片段C3a及C5a，不僅具有強(qiáng)大的趨化作用，還可使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放活性介質(zhì)，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)[5]。本組數(shù)據(jù)表明重癥藥疹患者補(bǔ)體C3、C4較健康組均顯著降低，可能是在藥疹發(fā)病過程中激活補(bǔ)體系統(tǒng)，而各種因素導(dǎo)致的補(bǔ)體缺乏致使免疫復(fù)合物清除障礙，進(jìn)而進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活需要免疫球蛋白的參與，組織病理發(fā)現(xiàn)TEN患者病灶周圍表皮下有炎癥細(xì)胞浸潤，通過免疫熒光法檢查顯示在真皮表皮結(jié)合處存在大量線性的IgA及補(bǔ)體C3的沉積[6]。本組數(shù)據(jù)表明，與健康對照組相比，藥疹患者血清中免疫球蛋白及補(bǔ)體C3均顯著降低，且重癥藥疹I(lǐng)gG水平顯著低于固定型藥疹。重癥藥疹患者血清中IgG水平與藥疹嚴(yán)重程度的相關(guān)性有待于進(jìn)一步研究。CRP和PCT是臨床常用的評價(jià)機(jī)體感染的非特異性指標(biāo)，CRP是補(bǔ)體激活通路中補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白家族的重要組成部分，CRP的上升以及相應(yīng)的持續(xù)時(shí)間同病情發(fā)展的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且不受糖皮質(zhì)激素等治療的影響[7]。PCT是一種正常情況下主要由甲狀腺C細(xì)胞分泌的116個(gè)氨基酸組成的無激素活性多肽，是系統(tǒng)性細(xì)菌感染的診斷指標(biāo)之一，在某些自身免疫性疾病中也可出現(xiàn)非特異性升高[8]。本組數(shù)據(jù)證實(shí)，重癥藥疹患者血清CRP和PCT水平均顯著升高，PCT水平與C3、C4無顯著相關(guān)性，而CRP與C3水平密切相關(guān)。可能是由于重癥藥疹患者體內(nèi)由于炎癥刺激，導(dǎo)致相應(yīng)組織增加合成CRP及PCT，而潛在的系統(tǒng)感染也可能是較固定型藥疹或健康人群血清CRP及PCT顯著升高的因素，但其具體機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究。通過本組數(shù)據(jù)，可將PCT、CRP及C3聯(lián)合作為判斷藥疹炎癥嚴(yán)重程度的重要參數(shù)，輔助監(jiān)測重癥藥疹患者的治療及預(yù)后，但或還需臨床大樣本進(jìn)一步證實(shí)其敏感性和特異性。

綜上，重癥藥疹死亡率較高且臨床表現(xiàn)多樣，其中涉及不同的發(fā)病機(jī)制，早期識(shí)別危險(xiǎn)信號及分子標(biāo)志有助于早期診斷和應(yīng)對治療。以補(bǔ)體過度活化及炎癥因子高水平表達(dá)為表現(xiàn)的體液免疫功能改變對臨床治療此類疾病提供了新的思路，我們期待補(bǔ)體因子作為治療干預(yù)的潛在新靶標(biāo)將來應(yīng)用于重癥藥疹的臨床治療。