王旭梅，王 莉，郭 欣，丁亞光，趙 文，王希思，吳心怡，馬曉莉

國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma，NB)是一種起源于自主神經(jīng)系統(tǒng)的胚胎性腫瘤，是兒童時期最常見的顱外惡性腫瘤[1]，以嬰幼兒(≤3歲)多見[2]。化療是多學(xué)科聯(lián)合綜合治療方法之一[1]，其最常見的不良反應(yīng)之一是化療相關(guān)惡心嘔吐（chemotherapy?induced nausea and vomiting，CINV）[3]，包括急性、延遲性、預(yù)期性、爆發(fā)性和難治性CINV[4]。預(yù)期性惡心嘔吐（anticipatory nausea and vomiting，ANV）是指病人在前一次化療時經(jīng)歷了難以控制的CINV之后，在下一次化療開始之前即發(fā)生的惡心嘔吐[5]，病人聞到氣味、看到病房、想到治療都可能會感到惡心[6]，是一種條件反射[7?8]，焦慮情緒與CINV密切相關(guān)[7]。藥物治療很難控制[9?10]，要完成全部療程的化療,非藥物性干預(yù)及護(hù)理支持必不可少[11]。芳香療法（aromatherapy）作為一種替代和補(bǔ)充療法被廣泛研究，中醫(yī)芳香療法是指利用中藥材的芳香性氣味或其提取出的芳香精油,以各種形式作用于人體,達(dá)到調(diào)節(jié)臟腑氣機(jī)、調(diào)和臟腑陰陽的作用[12]，在西醫(yī)中也被稱為精油療法，是一種利用天然提取的芳香植物精華來平衡、協(xié)調(diào)和促進(jìn)身心健康的藝術(shù)和科學(xué)[13]。芳香療法除了有宜人的芳香外，還可用于緩解CINV[14?17]、失 眠[18?19]、疼 痛[20]、焦 慮 癥 狀[19]，提 高 病 人生活質(zhì)量[21]等。但是目前國內(nèi)尚未見中醫(yī)芳香療法在ANV的相關(guān)研究，鑒于芳香療法對于情緒和止吐等的作用，因此，有必要探索芳香療法對于ANV的預(yù)防和治療作用。本研究通過探討中醫(yī)芳香療法對于神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒ANV的干預(yù)效果，以期為臨床工作中實施芳香療法提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年4月?2020年3月就診于北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心需要接受大劑量藥物聯(lián)合化療的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒為研究對象，根據(jù)北京兒童醫(yī)院神經(jīng)母細(xì)胞瘤危險度分組標(biāo)準(zhǔn)[1]，分為低危、中危、高危。入選標(biāo)準(zhǔn):①符合兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[22]；②新確診神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，從未接受化療；③2～18歲；④化療方案根據(jù)BCH?神經(jīng)母細(xì)胞瘤?2007化療方案[1,22]，低/中危組行4～6個療程CBVP方案(卡鉑和依托泊苷)和CADO方案(環(huán)磷酰胺、長春新堿和阿霉素)序貫化療，治療模式為誘導(dǎo)化療?手術(shù)?鞏固化療；高?；純盒?個療程CAV方案(環(huán)磷酰胺、阿霉素和長春新堿)與CVP方案(順鉑和依托泊苷)交替化療；⑤患兒同一種化療方案至少完成2輪，總共至少完成4輪化療；⑥化療前24 h未使用其他止吐藥；⑦患兒前臂皮膚上涂抹少量研究成分，20 min后觀察未出現(xiàn)不良反應(yīng)；⑧家長(監(jiān)護(hù)人)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒伴有其他原因?qū)е聬盒膰I吐的疾病，如顱內(nèi)壓增高、腦轉(zhuǎn)移、腸梗阻或肝腎疾病等；②患兒嗅覺異常，并發(fā)哮喘、鼻炎等呼吸系統(tǒng)疾病：③患兒對香水有過敏史；④同時接受放療；⑤患兒對治療或臨床研究依從性差；⑥患兒家長有語言障礙，不具備正常的溝通交流能力。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①因個人因素自行退出試驗或因其他因素不再繼續(xù)接受化療的患兒；②治療期間出現(xiàn)病情變化的患兒。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①未按照本研究中規(guī)定的方法或療程進(jìn)行治療的病人；②根據(jù)病情需要更換化療方案的病人。本研究已通過醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（批件編號：LZUHLXY 20190009）?；純杭议L需簽署知情同意書后方進(jìn)入本研究，并由研究者親自介紹本研究的內(nèi)容，向患兒家長保證研究的真實性。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方法 本研究為隨機(jī)對照試驗，兩組患兒均使用常規(guī)止吐方案，即均在化療前30 min靜脈推注抗止吐藥物昂丹司瓊(4～8 mg)，當(dāng)患兒出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀時指導(dǎo)其深呼吸。干預(yù)組在常規(guī)止吐方案的基礎(chǔ)上同時采用中醫(yī)芳香療法。入選后向干預(yù)組患兒發(fā)放吸入裝置Quease Ease（美國Soothing Scents生產(chǎn)，成分包括薰衣草、生姜、歐薄荷和荷蘭薄荷），研究者指導(dǎo)患兒可隨時或者出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀時將吸入劑置于鼻部深呼吸，然后緩慢經(jīng)口呼出，吸入后平躺10 min。

1.2.2 研究指標(biāo) ①ANV發(fā)生情況，包括發(fā)生率、發(fā)生患兒的年齡、性別、上個療程的CINV情況等。②CINV發(fā)生情況：采用中文版惡心、嘔吐、干嘔癥狀評估量表(Index of Nausea and Vomiting and Retching，INVR)[23]評估，共8個條目，包括癥狀經(jīng)歷時間、癥狀發(fā)生頻率及癥狀嚴(yán)重程度3個維度，用以評估腫瘤化療病人過去12 h內(nèi)惡心、嘔吐和干嘔3個癥狀的發(fā)生頻率、經(jīng)歷時間以及發(fā)生時的嚴(yán)重程度。量表采用0～4分計分，0～4分分別代表“完全沒有”“有一些”“中等程度”“十分明顯”和“非常嚴(yán)重難以忍受”。各維度分值越高表示病人惡心嘔吐程度越嚴(yán)重。其中條目1、條目6、條目7反向計分。中文版INVR量表由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和北京腫瘤研究所的2位專家于2002年翻譯，Cronbach'sα系數(shù)為0.95。本研究計算化療每日的CINV，取平均值作為當(dāng)次化療周期的CINV結(jié)果。本研究干預(yù)及評估天數(shù)為化療開始至化療結(jié)束，其中CAV和CBVP為3 d，CVP為4 d，CBVP為2 d，研究者每日19:00協(xié)助患兒（或指導(dǎo)家長)填寫調(diào)查表。

1.3 質(zhì)量控制 所有研究者均經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)，因為干預(yù)與評估不是一次完成，所以要充分取得患兒及家長的理解和支持。在病人同意后，向患兒及家屬講解問卷內(nèi)容及調(diào)查形式，指導(dǎo)（大齡）患兒/家屬按時完成問卷。問卷由（大齡）患兒或者家長自行填寫，對文化程度比較低的患兒家長則由研究者逐句向患兒家長解釋，研究者協(xié)助填寫；由于研究成分的揮發(fā)性特征可能對相同病房不同組的研究對象造成影響，所以處于研究階段的不同組的患兒要避免在同一病房，減少互相間的干擾。資料由雙人編碼、錄入、匯總、核對，發(fā)現(xiàn)問題及時糾正。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Excel錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定量資料符合正態(tài)分布時采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布時采用中位數(shù)、四分位數(shù)表示，定性資料采用頻數(shù)、百分比表示。兩組資料基線比較采用χ2檢驗、Fisher's精確檢驗及兩獨立樣本t檢驗；兩組患兒ANV的發(fā)生率比較采用χ2檢驗；兩組患兒3個癥狀發(fā)生頻率、經(jīng)歷時間以及嚴(yán)重程度比較采用兩組獨立樣本Mann?Whitney U檢驗；兩組患兒不同療程3種癥狀的發(fā)生頻率、經(jīng)歷時間以及發(fā)生時的嚴(yán)重程度采用重復(fù)測量方差分析，不滿足對稱特征時使用Greenhouse?Geisser法校正自由度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人一般資料比較 本研究共納入46例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，對照組1例患兒因出現(xiàn)腦水腫退出，1例因患兒家長不配合退出，2例因更換化療方案退出；干預(yù)組1例因患兒對芳香療法氣味不適應(yīng)拒絕使用而退出，1例因患兒家長不配合退出，1例因更換化療方案退出，最終對39例病人進(jìn)行統(tǒng)計分析，其中干預(yù)組17例，完成化療104次，對照組22例，完成化療105次?；純耗挲g2～11歲，中位年齡3歲；兩組患兒的性別、體重、年齡、是否是獨生子、腫瘤分期、入院前手術(shù)史、化療方案、化療周期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），病人基線資料可比。見表1。

2.2 兩組患兒3種癥狀經(jīng)歷時間、發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度比較（見表2～表4）

表2 兩組患兒3種癥狀經(jīng)歷時間比較 單位：分

表3 兩組患兒3種癥狀發(fā)生頻率比較 單位：分

表4 兩組患兒3種癥狀嚴(yán)重程度比較 單位：分

2.3 兩組患兒ANV發(fā)生情況比較 患兒第2療程開始，發(fā)生ANV 4例次（3例），兩組ANV發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；發(fā)生ANV患兒中，干預(yù)組3種癥狀經(jīng)歷時間、發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度均低于對照組。發(fā)生ANV患兒一般資料及惡心嘔吐情況見表5和表6。

表5 發(fā)生ANV患兒的一般資料

表6 發(fā)生ANV患兒惡心嘔吐情況 單位：分

2.4 兩組患兒3種癥狀經(jīng)歷時間、發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度重復(fù)測量方差分析 采用重復(fù)測量方差分析對兩組患兒各個化療周期3種癥狀經(jīng)歷時間、發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度得分分別進(jìn)行比較，組間因素為分組(干預(yù)組和對照組)，組內(nèi)因素為化療周期(第1輪T 1、第2輪T 2、第3輪T 3和第4輪T 4，CAV為T 1?T 4,CVP為T 1?T 3,CBVP和CADO均為T 1?T 2，交互作用為化療周期×組別。結(jié)果表明，CVP、CADO和CBVP方案，兩組組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；CAV化療方案重復(fù)測量數(shù)據(jù)不滿足球形檢驗條件（P＜0.05），采用Greenhouse?Geisser校正，組間比較在干嘔發(fā)生頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），干預(yù)組干嘔發(fā)生頻率低于對照組，見表7；嘔吐經(jīng)歷時間、發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度和干嘔經(jīng)歷時間的組內(nèi)因素（化療周期）具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，說明CAV化療期間，兩組患兒隨著化療周期變化，嘔吐經(jīng)歷時間、發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度和干嘔經(jīng)歷時間的得分變化趨勢不相同；CAV交互作用均P＞0.05，說明CAV化療周期和分組交互作用不明顯，化療周期的作用不隨分組（即干預(yù)組和對照組）的不同而不同，見表7。

表7 CAV方案兩組患兒不同療程CINV重復(fù)測量方差分析結(jié)果比較 單位：分

3 討論

3.1 ANV發(fā)生現(xiàn)狀 ANV是CINV中一種比較特殊的類型，其特點是患兒會被某些與化療相關(guān)的環(huán)境因素誘發(fā)，例如聞到醫(yī)院的味道、看到裝有化療藥物的治療車、聽到化療藥物的名稱，甚至看到化療期間為自己輸液的護(hù)理人員都會出現(xiàn)惡心嘔吐的反應(yīng)[8]。ANV會使病人對化療感到反感，降低治療依從性，增加下一輪CINV的嚴(yán)重程度[24]，是病人發(fā)生CINV的危險因素之一[25]。調(diào)查顯示，國外和國內(nèi)預(yù)期性化療相關(guān)嘔吐的發(fā)生率分別是8.3%～13.8%[24]和46.2%[26],兒童中發(fā)生率是21%[27]，在本研究中，ANV的發(fā)生率較低，分析原因可能為研究對象年齡和疾病種類不同有關(guān)。Patel等[27]中疾病包括尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤等多種腫瘤，而本研究中研究對象均為神經(jīng)母細(xì)胞瘤，疾病和化療方案的不同導(dǎo)致ANV發(fā)生率不同；同時，Patel等[27]研究對象平均為11.8歲，大部分患兒可以主動匯報惡心嘔吐情況，而本研究中患兒中位年齡是3歲，大部分患兒需要照顧者代評是否有惡心嘔吐，容易出現(xiàn)主觀上的偏差；不同年齡患兒ANV發(fā)生率不同，兒童年齡越小，ANV發(fā)生率越低。

本研究中共發(fā)生4例次ANV，發(fā)生年齡為6～11歲，男3例次，女1例次，與現(xiàn)有研究認(rèn)為女性是ANV的預(yù)測指標(biāo)不一致，可能與本研究中出現(xiàn)ANV的例次較少有關(guān)[28]。本研究中高危組3例次，提示高危組的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒可能更易出現(xiàn)ANV。發(fā)生化療周期分析：2例患兒發(fā)生于第3個療程，1例患兒發(fā)生于第5個療程，1例發(fā)生于第7個療程，說明ANV多見于化療第3個周期之后，與相關(guān)研究結(jié)果[29]一致。研究顯示，預(yù)期性CINV發(fā)生率會隨著化療周期增加而遞增[7]，第4個化療周期時ANV發(fā)生率可高達(dá)25%～30%[28]?；煟?次的病人其預(yù)期性CINV發(fā)生風(fēng)險是化療≤3次病人的3.5倍[26]?？怪雇滤幬锊⒉荒苡行У乜刂艫NV[9?10]，目前的干預(yù)措施包括心理干預(yù)（系統(tǒng)脫敏、催眠、生物反饋療法、冥想，關(guān)懷性觸摸、放松訓(xùn)練、健康信念模式等）[4,8,30?34]、精神科藥物（苯二氮?類藥物、奧氮平）[4,8,29]和中醫(yī)護(hù)理操作技術(shù)（針灸、指壓按摩、耳穴壓豆等）[4,30]。現(xiàn)有研究顯示，女性、暈車史、焦慮抑郁、嚴(yán)重惡心嘔吐等是其臨床預(yù)測指標(biāo)[10,28]，上一輪化療急性和延遲性CINV的控制情況是ANV發(fā)生的重要因素[4]，對于ANV，預(yù)防CINV是關(guān)鍵，最好的預(yù)防策略是積極控制急性和遲發(fā)型CINV[4,8,10,29]，因此要確保病人在上一個化療周期接受最有效的預(yù)防性止吐方案。

3.2 中醫(yī)芳香療法對于ANV的作用分析 中醫(yī)芳香療法是中醫(yī)外治法的一種[12]，給藥方式包括中藥精油、中藥香薰、中藥噴霧等；在西醫(yī)中也被稱為精油療法[13]，中醫(yī)認(rèn)為芳香藥施于竅，隨血脈運行，產(chǎn)生藥理效應(yīng)，可以減輕CINV[35]。美國腫瘤護(hù)理學(xué)會（ONS）推薦芳香療法作為惡心、嘔吐管理的非藥物學(xué)方法[36]。本研究結(jié)果提示，中醫(yī)芳香療法可以緩解神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒化療期間嘔吐嚴(yán)重程度和CAV化療期間的干嘔發(fā)生頻率，與相關(guān)研究結(jié)果[14?17]一致，除此之外，芳香療法具有催眠[18?19]、緩解焦慮癥狀[19]等作用。在本研究中，雖然出現(xiàn)ANV患兒中干預(yù)組3種癥狀經(jīng)歷時間、發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度均低于對照組，但是兩組患兒ANV發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示尚不能認(rèn)為中醫(yī)芳香療法可以減少ANV的發(fā)生率，分析原因：①本研究中神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒均接受多日化療，干預(yù)時期為化療開始至化療結(jié)束，大部分患兒化療結(jié)束后即出院回家，而惡心嘔吐發(fā)生率最高及最嚴(yán)重的時期出現(xiàn)于化療結(jié)束后當(dāng)天至結(jié)束后3 d內(nèi)[37]，患兒離院之后的CINV未能干預(yù)，可能導(dǎo)致中醫(yī)芳香療法對于ANV的預(yù)防作用未能體現(xiàn)。②目前認(rèn)為ANV的發(fā)生與條件反射有關(guān)[7?8,10]，焦慮情緒與CINV密切相關(guān)，焦慮會增加病人對化療的恐懼，從而促進(jìn)惡心嘔吐條件反射的形成[7]，雖然研究認(rèn)為芳香療法可以緩解焦慮癥狀[19]和止吐[14?17]，但是其作用尚不足以切斷條件反射的建立，并減少ANV的發(fā)生。③本研究中使用的中醫(yī)芳香物質(zhì)包括薰衣草、生姜、歐薄荷和荷蘭薄荷，研究認(rèn)為對CINV有治療作用的芳香物質(zhì)包括生姜、留蘭香和歐薄荷、薰衣草、佛手柑、豆蔻等[38]，其他芳香物質(zhì)對于ANV可能的預(yù)防作用需要進(jìn)一步證實。

3.3 不足與建議 由于本研究為單中心研究，研究時期為患兒住院期間，研究可能存在一定的選擇偏倚，加上樣本量有限，并未對發(fā)生ANV的患兒3種癥狀的經(jīng)歷時間、發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度做進(jìn)一步分析。因此，中醫(yī)芳香療法對于ANV的預(yù)防作用分析證據(jù)等級有限。今后的研究建議有以下幾點：①CINV中惡心、嘔吐和干嘔是3種不同的癥狀，惡心本質(zhì)上是一種主觀體驗，嘔吐是完全客觀的[39]，兩者不完全一樣，今后的研究可分別就預(yù)期性惡心和預(yù)期性嘔吐進(jìn)行探討；②本研究采用吸入療法進(jìn)行研究，未來可以將精油以按摩、口服等方式與其他方法結(jié)合使用進(jìn)行探討，如放松療法、冥想、生物反饋療法等，探討多種方法聯(lián)合對于ANV的作用。

4 小結(jié)

綜上所述，尚不能認(rèn)為中醫(yī)芳香療法可以降低神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒ANV的發(fā)生率，但是可以緩解神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒化療期間嘔吐嚴(yán)重程度和CAV化療期間的干嘔發(fā)生頻率，但是因樣本量和研究時間的不足，結(jié)果可能存在一定偏倚，未來建議將研究時期延長至患兒離院回家，擴(kuò)展延續(xù)性護(hù)理范疇，同時開展多中心、大樣本、多種方法聯(lián)合的研究以進(jìn)一步深入探討，以期為進(jìn)一步發(fā)展規(guī)范化、科學(xué)化的ANV預(yù)防方案提供參考。