靳瀟瀟，楊雄，何文強,2

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 泌尿外科，河南 鄭州 450003)

腎絞痛是泌尿系結(jié)石最常見的臨床癥狀，尤其是在上尿路結(jié)石中表現(xiàn)更為突出，主要表現(xiàn)為位于腰部或者上腹部的陣發(fā)性的難以忍受的疼痛，并沿輸尿管放射至同側(cè)腹股溝、睪丸或陰唇，同時伴有惡心、嘔吐或者血尿等癥狀[1]。腎絞痛的治療目前主要推薦非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti- inflammatory drugs，NSAIDs)[2-3]和阿片類藥物[4]。NSAIDs雖然對腎絞痛的治療具有較好的效果，但是會增加腎損傷、消化道出血和心肌梗死的風(fēng)險[2]。阿片類藥物的副作用主要包括呼吸抑制和低血壓，雖不常見，但仍是潛在危險，并且人們已經(jīng)越來越重視阿片類藥物的依賴、濫用和獲取障礙方面的問題[4-5]。

利多卡因通常被用于局部麻醉和治療室性心律失常，并且對于多種疼痛的止痛有較好的效果[6]。當(dāng)考慮到NSAIDs和阿片類藥物的不良反應(yīng)和治療無效時，利多卡因可能是治療腎絞痛的一種替代療法，但對于利多卡因治療腎絞痛的效果還存在著不同的見解，所以本文將分別通過降低疼痛評分、搶救性鎮(zhèn)痛的必要性和不良藥物反應(yīng)的發(fā)生率來評價其有效性和安全性，嘗試確定利多卡因是否可對腎絞痛的治療發(fā)揮積極作用。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。(2)研究對象：疑似或確診腎絞痛患者。(3)干預(yù)措施：①試驗組為利多卡因或利多卡因+常規(guī)鎮(zhèn)痛藥；②對照組為常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物(NSAIDs或阿片類)、安慰劑或空白對照。(4)主要結(jié)局指標(biāo)是通過疼痛量表[視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)或數(shù)字評分(numerical rating scale，NRS)]表示的疼痛評分降低。(5)次要結(jié)局指標(biāo)包括治療失敗、需要搶救和發(fā)生不良事件數(shù)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)利多卡因用于局部麻醉或全身麻醉，圍手術(shù)期或手術(shù)過程中的疼痛或持續(xù)時間較長的慢性疼痛。(2)Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗。(3)關(guān)鍵信息不全導(dǎo)致無法提取所需數(shù)據(jù)。(4)重復(fù)發(fā)表的文章。

1.2 檢索方法在PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、CBM、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫檢索。語言種類為中英文，檢索方法為主題詞+自由詞的檢索方式。檢索開始時間無要求，截止時間為2020年10月1日。以PubMed為例，具體檢索方案見表1。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取篩選研究主要由2個人完成，出現(xiàn)分歧由第三方協(xié)商決定是否納入。篩選文章時首先閱讀文體，在排除不符合的文章后，進一步閱讀摘要和全文進而確定是否納入，如有需要，可進一步通過相關(guān)聯(lián)系方式聯(lián)系通信作者來獲取數(shù)據(jù)。提取的數(shù)據(jù)主要包括：(1)納入研究類型以及基本信息；(2)干預(yù)措施(具體藥物、劑量、使用方法等)；(3)研究人群；(4)搶救措施；(5)不良反應(yīng)及人數(shù)；(6)10、15、30、60 min的疼痛評分(VAS或NRS量表)。

1.4 研究質(zhì)量評價數(shù)據(jù)資料用Revman 5.3軟件進行數(shù)據(jù)管理，采用Cochrane 評價手冊5. 1. 0中的“偏倚風(fēng)險評估”進行評價，主要有6個評價項目：(1)隨機分配方法；(2)有無分配方案的隱藏；(3)是否采用盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)選擇性報告研究結(jié)果；(6)其他偏倚。使用Cochrane協(xié)作工具[7]進行隨機試驗偏倚風(fēng)險的評估。

1.5 統(tǒng)計分析采用Revman 5.3軟件進行分析。連續(xù)性變量(疼痛VAS評分)應(yīng)用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)分析；NRS量表和VAS同時存在時用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)和95%置信區(qū)間(cofidence interval, CI)進行統(tǒng)計分析；二分類變量應(yīng)用相對危險度(relative risk,RR)和95% CI為臨床統(tǒng)計量。使用I2表示異質(zhì)性,I2<50%表示各研究間存在同質(zhì)性，I2>50%表示存在明顯的異質(zhì)性，則需要分析異質(zhì)性的來源，采用敏感性分析尋找異質(zhì)性的來源，通過依次省略一項研究或進行分組分析來檢測單項研究對總體估計的影響。所有meta分析均采用隨機效應(yīng)模型。由于納入研究數(shù)量有限(<10篇)，故不進行發(fā)表偏倚評估。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本meta分析已在PROSPERO平臺(https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)進行注冊，編號CRD42020210297。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果共篩選出77篇文獻，并用EndNote軟件管理，剔除重復(fù)發(fā)表的文章并閱讀摘要，進行人工篩選，最終確定6篇RCT，包括710例腎絞痛患者。具體篩選過程如圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻一般特征以及偏倚風(fēng)險評價結(jié)果具體基本特征見表2。偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表3。

表2 納入研究的基本特征

表3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

2.3 meta分析結(jié)果對各項研究結(jié)局指標(biāo)疼痛評分的降低情況進行分析。根據(jù)干預(yù)措施可以將6篇文獻分為2個亞組：亞組1，利多卡因比常規(guī)止痛藥物；亞組2，利多卡因+常規(guī)止痛藥物比常規(guī)藥物。按照2個亞組情況進行meta分析。

2.3.1利多卡因比常規(guī)止痛藥物 主要分析采用隨機效應(yīng)模型。10 min(I2=83%，P=0.02)、15 min (I2=90%，P<0.000 01)、30 min(I2=85%，P<0.000 01)和60 min(I2=90%，P<0.02)都存在明顯的異質(zhì)性，60 min疼痛評分降低情況只收集了2篇文獻，無法進行敏感性分析。其他指定時間疼痛評分通過每次省略1篇研究進行敏感性分析，并且得到10 min疼痛評分的異質(zhì)性來源為Iguchi等[8]的研究。這或許是由于該篇文獻和其他2篇文獻在設(shè)計試驗時的方案不同，Iguchi等[8]為利多卡因觸發(fā)點注射止痛，而其他2篇為靜脈注射。15 min和30 min的異質(zhì)性來源為Motov等[13]的研究。這種情況可能是因為各研究之間的分組情況不同，Motov等[13]為利多卡因、常規(guī)鎮(zhèn)痛藥、利多卡因+常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物3組之間的比較，而其他相同指定時間的研究為利多卡因與常規(guī)止痛藥物兩組之間的比較，這可能是異質(zhì)性的主要來源。

2.3.210、15、30和60 min疼痛評分 剔除造成敏感性分析的文獻，采用隨機效應(yīng)模型，有2項研究[9-10]分析了10 min疼痛評分，得出10 min疼痛評分降低(MD=-1.08，95% CI：-1.51～-0.64，P<0.000 01)，各研究之間存在同質(zhì)性(I2=0，P=0.83)，見圖2A；同樣2項研究[9-10]分析15 min疼痛評分情況，15 min疼痛評分降低有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.17，95% CI：-1.51～-0.82，P<0.000 01)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=0，P=0.79，見圖2B；4項研究[8-11]分析了疼痛評分在30 min時同樣降低，合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.31，95% CI：-1.80～-0.81，P<0.000 01)，各研究之間存在同質(zhì)性(I2=21%，P=0.29)，見圖2C。60 min疼痛評分只有2項研究[8，13]進行了數(shù)據(jù)收集，利多卡因?qū)档吞弁丛u分無影響(SMD=0.30，95% CI：-0.72～1.31，P=0.56)，并且存在很大異質(zhì)性(I2=90%，P=0.002)，見圖2D。

2.3.3利多卡因+常規(guī)止痛藥物比常規(guī)藥物 此亞組利多卡因主要作為輔助藥物使用，由于文獻數(shù)量的限制，共收集了2項研究[12-13]分析30 min和60 min疼痛評分的降低情況，并且各研究之間疼痛評分所用的判定標(biāo)準(zhǔn)分別為VAS和NRS量表。采用不同判定標(biāo)準(zhǔn)，進行統(tǒng)計分析時采用SMD來減少其之間的差異。

2.3.430、60 min疼痛評分 采用隨機效應(yīng)模型，連續(xù)性變量應(yīng)用SMD。利多卡因作為輔助藥物在30 min能夠降低疼痛評分(SMD=-0.42，95% CI：-0.71～-0.13，P=0.004)，并且各研究之間同質(zhì)性明顯(I2=0，P=0.39)，但只納入了2篇文獻，可能證據(jù)不足，見圖3A；60 min時利多卡因作為輔助藥物對疼痛評分的降低無影響(SMD=-0.52，95% CI=-1.23～0.19，P=0.15)，存在很明顯的異質(zhì)性(I2=83%，P=0.02)，見圖3B。

A為10 min疼痛評分；B為15 min疼痛評分；C為30 min疼痛評分；D為60 min疼痛評分。

A為30 min疼痛評分；B為60 min疼痛評分。

2.4 不良事件分析有3項研究[8-9,13]報道了不良事件的發(fā)生，其中1項研究中兩組不良事件發(fā)生數(shù)均為0。不良事件發(fā)生情況匯總?cè)绫?。各研究存在異質(zhì)性(I2=74%，P=0.05)，剔除無法消除異質(zhì)性的研究，選擇隨機效應(yīng)模型進行分析，利多卡因不良事件的發(fā)生并不優(yōu)于常規(guī)藥物(RR= 1.68，95% CI=0.44～6.37，P=0.44)，見圖4。

圖4 不良事件森林圖

表4 不良事件情況

2.5 鎮(zhèn)痛搶救分析3項研究[8-9,13]說明了鎮(zhèn)痛后需要搶救的人數(shù)，得出各項研究存在嚴(yán)重的異質(zhì)性(I2=77%，P=0.01)，剔除Motov等[13]的研究，異質(zhì)性降低(I2=0，P=0.36)，原因可能是剔除研究分組情況以及選擇藥物濃度不同。選擇隨機效應(yīng)模型進行meta分析，結(jié)果提示利多卡因可減少搶救人數(shù)(RR=0.31，95% CI=0.17～0.55，P<0.000 1)。如圖5。

圖5 鎮(zhèn)痛后搶救森林圖

3 討論

腎絞痛是由輸尿管梗阻和腎盂內(nèi)壓力引起的，梗阻后腎血流量增加，進而導(dǎo)致腎盂內(nèi)壓、輸尿管壓和尿量增加，前列腺素水平升高，引起腎血流量增加和平滑肌痙攣[14-15]。腎絞痛的安全和高效治療是疼痛管理的目標(biāo)，而疼痛管理最有價值的判斷就是根據(jù)患者情況所作出的疼痛評分。目前人們對利多卡因在腎絞痛治療中的應(yīng)用還存在不同的見解，大多數(shù)認(rèn)為利多卡因可以有效緩解腎絞痛并且并發(fā)癥和副作用較少。

分析結(jié)果顯示單獨使用利多卡因治療腎絞痛在10、15、30 min合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義，說明利多卡因能夠有效降低腎絞痛患者疼痛程度，而60 min時疼痛緩解似乎沒有較好的效果。這種結(jié)果可能可以通過作用機制和半衰期解釋。利多卡因可阻斷電壓依賴性鈉、鉀通道，影響感覺通路傳遞，抑制受損神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)的異常放電，從而減少痛覺傳入通路中疼痛沖動的傳遞[16-19]。利多卡因起效時間一般為2～5 min，半衰期為90 min左右，作用持續(xù)時間為1～2 h[12,20]。NSAIDs通過抑制局部或中樞前列腺素的合成而減輕疼痛[20,22]，阿片類藥物是通過與脊髓和腦內(nèi)阿片受體結(jié)合從而減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和阻斷痛覺的傳導(dǎo)[20]。減輕疼痛作用機制的不同和半衰期可能是解釋在30 min內(nèi)利多卡因疼痛緩解效果優(yōu)于常規(guī)鎮(zhèn)痛藥的原因。

對于不良事件發(fā)生數(shù)和需搶救情況進行meta分析，結(jié)果顯示利多卡因與常規(guī)止痛藥物比較，不良事件發(fā)生數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故并不能說明利多卡因有更高的安全性，但利多卡因能夠明顯減少需搶救情況的發(fā)生。利多卡因?qū)е碌牟涣际录酁閻盒?、嘔吐、眩暈、耳鳴和口周麻木，但這些都是短暫性或一過性的，很快就會逆轉(zhuǎn)[9,19,23]。這是因為利多卡因的半衰期短，其毒性癥狀短暫，故很快就會逆轉(zhuǎn)。利多卡因血漿質(zhì)量濃度達到5 mg·L-1時，就會導(dǎo)致中毒現(xiàn)象[24]。利多卡因毒性的大小與血漿質(zhì)量濃度有關(guān)，體內(nèi)積聚的愈多則毒性就愈大，最常用的劑量為1.5 mg·kg-1，4.0 mg·kg-1為最低的毒性水平，成人最大劑量為300 mg[12,25]。利多卡因需從肝臟代謝，故對于存在肝功能不全的患者，也應(yīng)關(guān)注其血藥濃度。此外，利多卡因的抗炎作用可以減少副交感神經(jīng)系統(tǒng)傳入嘔吐中心，從而減少惡心和嘔吐[26]，另一種可能的解釋是體內(nèi)的5-羥色胺可以敏化迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)并引發(fā)惡心和嘔吐等癥狀，而利多卡因可以降低5-羥色胺水平[27-28]。由此可見，利多卡因在使用中不良反應(yīng)較少，但是不良反應(yīng)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并存在異質(zhì)性。當(dāng)然由于只合并分析了兩組不良事件的整體情況，未針對具體不良事件進行亞組分析，故尚不能對兩種治療方案不良事件的發(fā)生情況作出高可靠性評價，針對其結(jié)果還需要進一步分析。

利多卡因作為輔助藥物時，與對照組患者比較，30 min疼痛評分降低情況依然顯著，進一步證明利多卡因?qū)τ谔弁丛u分的降低有效。與Firouzian等[12]的研究結(jié)果一致，利多卡因可作為嗎啡的一種有效、安全和廉價的輔助劑，其用于改善腎絞痛患者的惡心癥狀，加快疼痛和惡心的緩解，被認(rèn)為是聯(lián)合使用這些藥物可以通過與μ和κ阿片類受體相互作用來改善鎮(zhèn)痛和提高阿片類藥物的效果[20,29]。此外，在頑固性腎絞痛或者在NSAIDs治療無效時使用利多卡因表現(xiàn)出了較好的止痛效果[30-31]。

本文存在一定的局限性：(1)納入研究大部分都提到了隨機和盲法，但分配隱藏和其他不清楚的偏倚風(fēng)險依舊存在，選擇、實施和計算偏倚風(fēng)險較大，結(jié)果的準(zhǔn)確性受到影響；(2)次要結(jié)局不良反應(yīng)事件的相關(guān)數(shù)據(jù)缺失，無法進行亞組分析；(3)納入的6篇文獻中利多卡因的使用劑量和用法存在差異，合并分析存在較大的異質(zhì)性，雖然通過敏感性分析進行了校正，但仍然會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，利多卡因在10、15、30 min能夠有效減輕患者的疼痛，降低需搶救事件的發(fā)生，可協(xié)同常規(guī)止痛藥提高止痛效果，暫并不能說明利多卡因能增加不良反應(yīng)事件的發(fā)生，更多研究表示不良事件減少并且是一過性、短暫的。受納入研究質(zhì)量的限制，本研究結(jié)論還需要進一步通過大樣本、高質(zhì)量合理的RCT試驗進行驗證，此外對于利多卡因具體用法用量還需要進一步設(shè)計、分析和研究。