周煥珍 王愛(ài)萍

昆明市第一人民醫(yī)院兒童生長(zhǎng)發(fā)育管理中心（云南昆明 650011）

Beals-Hecht 綜合征（Beals-Hecht syndrome，BHS，MIM 121050）也稱先天性攣縮蜘蛛樣指畸形（congenital contractural arachnodactyly，CCA），是由于原纖維蛋白缺陷引起的一種常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織疾病[1]。文獻(xiàn)報(bào)道原纖維蛋白-2（fibrillin-2，F(xiàn)BN2）基因?yàn)锽HS的致病基因[2]。BHS的特征表現(xiàn)為多發(fā)性關(guān)節(jié)攣縮（尤其是肘部、膝蓋和手指關(guān)節(jié)）、蜘蛛樣指、嚴(yán)重脊柱后凸畸形、耳廓異常和肌肉發(fā)育不良。其癥狀和體征與馬凡綜合征（Marfan syndrome，MFS，MIM 154700）相似，但是BHS區(qū)別于MFS的顯著特征是手指的屈曲畸形和外耳畸形。由于缺乏確切的臨床診斷指標(biāo)，此病的臨床表型又與MFS有一定交叉，在沒(méi)有基因診斷前BHS確診較為困難。本文報(bào)告1例通過(guò)基因檢測(cè)確診的BHS患兒，并結(jié)合既往文獻(xiàn)復(fù)習(xí)該病的病因、臨床表型、診斷及治療。

1 臨床資料

先證者，男，3個(gè)月28天，因發(fā)現(xiàn)雙上肢及雙下肢屈曲攣縮3月余就診?；純合礕1P1，36周剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.2 kg，身長(zhǎng)46 cm。出生史無(wú)異常，否認(rèn)窒息搶救史，否認(rèn)重度黃疸史。生后母乳喂養(yǎng)，無(wú)喂養(yǎng)困難，無(wú)便秘及長(zhǎng)期腹瀉史。父母均為漢族，非近親結(jié)婚，智力、面容及骨骼發(fā)育無(wú)異常；母親雙手指細(xì)長(zhǎng)、無(wú)彎曲。體格檢查：體溫36.5℃，心率122次/min，呼吸28 次/min，體質(zhì)量3.5 kg。一般情況及反應(yīng)可，神清，前囟約1.5 cm×1.5 cm，平軟，不能豎頭，長(zhǎng)頭畸形，小下頜、高腭弓、短頸、皺耳（圖1 A），頸抗（-），雙眼無(wú)異常，無(wú)藍(lán)色鞏膜，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射存在，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，全身無(wú)皮疹及色素沉著，甲狀腺無(wú)腫大，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心律齊，心音有力，心前區(qū)聞及二級(jí)收縮期雜音，腹軟不脹，肝脾未觸及，腸鳴音正常，四肢肢端暖，足跟毛細(xì)血管充盈時(shí)間1～2 s，雙側(cè)肘關(guān)節(jié)屈曲攣縮，雙手指細(xì)長(zhǎng)、屈指、拇指內(nèi)收（圖1 B），手指尺側(cè)偏斜，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)屈曲攣縮、下肢肌肉發(fā)育不良（圖1C），雙足趾細(xì)長(zhǎng)、屈趾、馬蹄內(nèi)翻足（圖1D），四肢肌力、肌張力無(wú)法評(píng)估，病理征（-），余神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、糞常規(guī)無(wú)異常，血生化、電解質(zhì)、甲狀旁腺素、甲狀腺功能均無(wú)異常，血清25-羥維生素D 84.11 nmol/L，血?dú)夥治?pH 7.389，剩余堿-1，二氧化碳分壓27 mmHg，血乳酸1.6 mmol/L。腹部及顱腔超聲均無(wú)異常。心臟彩超示卵圓孔未閉，雙上腔靜脈。腦電圖無(wú)異常。X 線片示右側(cè)尺骨近端明顯彎曲（圖2 A），左側(cè)肱骨中段陳舊性骨折后大量骨痂生長(zhǎng)（圖2B），雙側(cè)股骨、脛腓骨細(xì)長(zhǎng)，骨髓腔略變窄、骨干略彎曲（圖2 C）；頸、胸、腰骶椎骨質(zhì)未見(jiàn)明顯異常，各椎體排列整齊，椎間隙未見(jiàn)明顯狹窄。頭顱磁共振（MRI）示雙側(cè)額、顳、頂葉白質(zhì)區(qū)含量稍高，透明隔腔隙稍增寬。

圖1 患兒臨床特征

圖2 患兒影像學(xué)表現(xiàn)

因患兒存在四肢關(guān)節(jié)攣縮畸形及皺耳，四肢X線片異常，考慮存在骨代謝性疾病或骨骼遺傳性疾病，故行基因檢測(cè)。經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核及家長(zhǎng)知情同意，留取患兒及父母外周血送北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)公司，行骨骼系統(tǒng)遺傳病基因檢測(cè)和分析panel-V2。結(jié)果顯示，患兒FBN2基因有2個(gè)雜合變異c.2944T>G及c.6518 A>G。c.2944 T>G（編碼區(qū)第2944 號(hào)核苷酸由胸腺嘧啶變異為鳥(niǎo)嘌呤），導(dǎo)致第982 號(hào)氨基酸由半胱氨酸變異為甘氨酸（p.C 982 G），為錯(cuò)義變異（圖3）。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)（American College of Medical Genetics，ACMG）指南[3]對(duì)變異進(jìn)行分析：①PS 2，經(jīng)家系驗(yàn)證分析，其父該位點(diǎn)無(wú)變異，其母為雜合變異；②PM 2，在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)中為低頻變異；③PP 3，生物信息學(xué)蛋白功能預(yù)測(cè)軟件SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP++、REVEL均預(yù)測(cè)為有害；④人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（Human Gene Mutation Database，HGMD）未有該位點(diǎn)的相關(guān)性報(bào)道。c.6518A>G（編碼區(qū)第6518號(hào)核苷酸由腺嘌呤變異為鳥(niǎo)嘌呤）導(dǎo)致第2173號(hào)氨基酸由天冬酰胺變異為絲氨酸（p.N2173S），為錯(cuò)義變異（圖4）。根據(jù)ACMG指南對(duì)變異進(jìn)行分析：①PS 2，家系驗(yàn)證分析顯示其父該位點(diǎn)雜合變異，其母無(wú)變異；②PM 2，在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)中的頻率為0.00008；③PP3，生物信息學(xué)蛋白功能預(yù)測(cè)軟件SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP++、REVEL均預(yù)測(cè)為有害；④HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)未有該位點(diǎn)的相關(guān)性報(bào)道。

圖3 患兒FBN2 基因測(cè)序圖（c.2944T ＞G，p.C982G）

圖4 患兒FBN2 基因測(cè)序圖（c.6518A ＞G，p.N2173S）

2 討論

BHS 是一種極其罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，由Epstein 等[4]在1968 年首次報(bào)道，繼而由Beals 和Hecht 在1971 年與MFS 進(jìn)行了鑒別[5]。目前文獻(xiàn)報(bào)道FBN2基因是唯一已知的與BHS相關(guān)的致病基因。BHS 臨床表型與MFS 類似，但是基因型不同，BHS是由FBN 2基因變異引起，而MFS 是由定位于染色體15 q 15-21 的FBN 1基因變異引起。因BHS 臨床表型與MFS 有重疊，BHS 的發(fā)病率尚不清楚，患病率亦很難估計(jì)，但在鑒定出FBN 2基因變異后，報(bào)告的患者人數(shù)有所增加。目前人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)中，在72 例診斷為BHS 的患兒中有63 例存在FBN 2基因變異[6]。

FBN 2基因定位于染色體5 q 23-q 31，由65 個(gè)外顯子組成，編碼纖維蛋白2（2 912個(gè)氨基酸）。對(duì)于如此大的一個(gè)基因庫(kù)，到目前為止僅證實(shí)了為數(shù)不多的變異。截止2016年5月20日，Clinvar等只記錄了336種變異[7]。根據(jù)HGMD 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示有51 種變異具有致病性，其中54%的致病變異為錯(cuò)義變異，表現(xiàn)為半胱氨酸被其他氨基酸替代，結(jié)果導(dǎo)致原纖維蛋白2 結(jié)構(gòu)和功能改變。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)FBN2基因新的錯(cuò)義變異c.3229 T>G（p.C1077G）[8]。本例患兒的2個(gè)變異位點(diǎn)c.2944T>G（p.C982G）和c.6518A>G（p.N2173S）為新的錯(cuò)義變異。

FBN 1、FBN 2 和二聚體是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，它們能形成微纖維，從而為彈力組織提供形成彈力支架。而FBN 2 與組織韌性有關(guān)，在連接機(jī)體關(guān)節(jié)和器官結(jié)締組織中對(duì)于能提供硬度和韌度的彈力纖維細(xì)胞外微纖維的形成發(fā)揮至關(guān)重要的作用[9]。FBN 2 主要在胚胎早期形成的彈性軟骨、主動(dòng)脈中膜和支氣管上皮中表達(dá)，其發(fā)生異常將會(huì)影響細(xì)胞外基質(zhì)中微纖維10 nm 的延伸[10]。同時(shí)，F(xiàn)BN 2基因變異可減少原纖維蛋白2 的形成或形成功能異常的原纖維蛋白2，而微纖維形成減少將會(huì)降低纖維韌性，患者表現(xiàn)為前肢攣縮、雙側(cè)并指等臨床癥狀[11]。

BHS和MFS具有許多共同臨床特征，例如外貌特征，包括高瘦、外表羸弱和骨骼特征（如蜘蛛樣指、細(xì)長(zhǎng)指、漏斗胸和脊柱后凸）。但BHS的關(guān)節(jié)屈曲攣縮、皺耳和肌肉發(fā)育不良是其特有的，并且MFS通常沒(méi)有眼部和心血管并發(fā)癥。國(guó)外學(xué)者對(duì)FBN 1與FBN 2基因變異導(dǎo)致的臨床表型進(jìn)行總結(jié)表明，典型MFS、新生兒MFS、BHS和重度BHS患兒可分別表現(xiàn)出不同臨床癥狀，且不同癥狀間關(guān)聯(lián)性及所占比例有差異（表1）[12]。本例患兒除蜘蛛樣指、細(xì)長(zhǎng)指外，還有四肢屈曲攣縮、皺耳和下肢肌肉發(fā)育不良，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

表1 FBN1與FBN2基因變異患兒不同臨床表型比較

BHS 患者由于關(guān)節(jié)攣縮，運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩很常見(jiàn)。越來(lái)越多報(bào)道發(fā)現(xiàn)，由FBN 2變異導(dǎo)致的BHS 患者心血管系統(tǒng)受累亦較為常見(jiàn)，如先天性心臟病、主動(dòng)脈根部擴(kuò)張、二尖瓣關(guān)閉不全、二尖瓣脫垂等[13]，但BHS 患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥是脊柱側(cè)彎畸形。據(jù)報(bào)道20%的BHS患者可出現(xiàn)眼科異常，包括異位癥、藍(lán)色鞏膜、青光眼，部分出現(xiàn)晶狀體缺損、輕度白內(nèi)障和睫狀體異常[14]。

迄今為止，BHS 尚無(wú)統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診需依靠基因檢測(cè)。BHS的治療主要是對(duì)癥治療。出生時(shí)不同程度的關(guān)節(jié)攣縮可能隨著時(shí)間趨于減輕，但彎曲畸形總是存在。脊柱后凸畸形通常在兒童早期出現(xiàn)，常規(guī)體格檢查可發(fā)現(xiàn)脊柱畸形，盡早干預(yù)可以預(yù)防以后的發(fā)病，如嚴(yán)重畸形時(shí)須進(jìn)行脊柱后凸矯正手術(shù)。運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩需定期進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練及接受個(gè)性化教育。因BHS可出現(xiàn)眼部及心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，建議進(jìn)行全面的眼科評(píng)估及連續(xù)超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)估心臟受累情況。

綜上所述，本例患兒經(jīng)基因檢測(cè)確診為BHS。BHS 可表現(xiàn)為多系統(tǒng)、多器官受累，且其臨床表型與MFS極其類似，兩者鑒別依賴基因檢測(cè)。