孟娜 張糈 胡建華

[摘要]目的為滿足藥物一致性評(píng)價(jià)中藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù)生物等效性分析計(jì)算以及結(jié)果報(bào)表規(guī)范化自動(dòng)輸出。方法將 SAS 的數(shù)據(jù)處理功能與輸出交付系統(tǒng)相結(jié)合，編寫自動(dòng)輸出 PK 參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)表的 SAS 宏程序%AbeTable。結(jié)果以加拿大衛(wèi)生部發(fā)布有關(guān)文件中的 PK 數(shù)據(jù)為實(shí)例，程序計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確，輸出的統(tǒng)計(jì)報(bào)表格式規(guī)范，符合臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的基本要求。結(jié)論宏%AbeTable具有較好的通用性，結(jié)果可靠，生成報(bào)表效率高，可以滿足生物等效性分析的統(tǒng)計(jì)需要。

[關(guān)鍵詞]生物等效性試驗(yàn);WinNonlin;藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù); SAS 制表

[中圖分類號(hào)] R285 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）22-0216-04

Realization of automatic output of pharmacokinetic reports for bioequivalence test by SAS

MENG? Na?? ZHANG? Xu? ?HU? Jianhua

Department of Pharmaceutical Information and Biostatistics， School of Science of China Pharmaceutical University， Jiangsu， Nanjing 210000， China

[Abstract] Objective To satisfy the analysis and calculation of bioequivalence and pharmacokinetics （PK） parameters for drug consistency evaluation， and to realize the standardized automatic output of result reports. Methods The data processing function of Statistical Analysis System （SAS） was combined with the output delivery system to program the SAS macro program， %Abe Table， for automatic output of statistical analysis reports of PK parameters. Results Taking the PK data in the relevant documents released by Health Canada as an example， the output statistical reports was standardized in format if the results calculated by the program were accurate， which met the basic requirements of statistical analysis reports of clinical trials. Conclusion The macro program %Abe Table has good generality with reliable results， and high efficiency in generating reports， which can meet the statistical requirements of bioequivalence analysis.

[Key words] Bioequivalence test; WinNonlin; Pharmacokinetic parameters; SAS tabulation

截止至2017年11月底，我國(guó)生產(chǎn)的仿制藥占全部藥品數(shù)量的95%以上[1]。為保證仿制藥的療效與安全，監(jiān)管部門對(duì)藥物的一致性評(píng)價(jià)工作愈發(fā)重視[2-5]。制藥企業(yè)使用WinNonlin進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。WinNonlin輸出結(jié)果的格式固定，冗余內(nèi)容多，報(bào)告撰寫人員需人工完成數(shù)據(jù)整理工作。此過程耗時(shí)長(zhǎng)、錯(cuò)誤率高，違背了數(shù)據(jù)結(jié)果的可重復(fù)性原則[6-7]。針對(duì)上述問題，編寫 SAS 宏程序%AbeTable，自動(dòng)輸出規(guī)范化統(tǒng)計(jì)報(bào)表，提高統(tǒng)計(jì)工作效率與質(zhì)量。

1生物等效性研究的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）分析

1.1生物等效性計(jì)算

本研究以2×2交叉設(shè)計(jì)展開研究。試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)一般為峰濃度（Cmax ），血藥濃度0到 t 下面積（area under the curve from zero to t time point， AUC0-t ），血藥濃度0到∞下面積（area under the curve from zero to infinity， AUC0-∞）[8-9]。2×2試驗(yàn)的生物等效性評(píng)價(jià)是在方差分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行置信區(qū)間計(jì)算與雙單側(cè) t 檢驗(yàn)。

1.1.1方差分析方差分析將給藥順序、藥物、周期作為固定效應(yīng)，受試者（順序）作為隨機(jī)效應(yīng)[10-11]建立模型。通過方差分析可以得出統(tǒng)計(jì)量與 P 值，但不能得出等效性結(jié)論，雙單側(cè) t 檢驗(yàn)與置信區(qū)間法實(shí)質(zhì)性地解決了該問題。

1.1.2置信區(qū)間利用方差分析的結(jié)果，計(jì)算置信區(qū)間，其上下限計(jì)算公式分別為：

式中，S是方差分析誤差項(xiàng)均方的平方根; t1-α，v是檢驗(yàn)水平為α，自由度為 v = n -2時(shí) t 分布的界值;L T、LR 分別是兩制劑 P K 參數(shù)取對(duì)數(shù)后的算數(shù)均值。若計(jì)算出100（1-2α）%的置信區(qū)間介于80%～125%范圍，可判定為生物等效。

1.1.3雙單側(cè) t 檢驗(yàn)利用方差分解后獲得的均方誤差（mean square error，MSE）進(jìn)行雙單側(cè) t 檢驗(yàn)計(jì)算。雙單側(cè) t 檢驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)為：

H0：InμT - InμR≤ Inr1或 InμT - InμR ≥ Inr2 H1：Inr1< InμT - InμR < Inr2

其中， In μT? In μR 分別為兩制劑 P K 參數(shù)取對(duì)數(shù)后的算術(shù)均值，r 1和 r 2取值一般為0.8和1.25。

兩次單側(cè)檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量分別為：

式中，InXT -InXR ～ N （In μT - In μR ，σInXT -InXR ），其標(biāo)準(zhǔn)誤為SInXT -InXR =。

若兩次檢驗(yàn)的 P 值均<0.05，兩次檢驗(yàn)均拒絕H0，可推斷兩種制劑具有生物等效性。

1.2生物等效性評(píng)價(jià)結(jié)果輸出

在等效性試驗(yàn)中，統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告包含方差分析、100（1-2α）%置信區(qū)間與雙單側(cè) t 檢驗(yàn)的 PK 分析結(jié)果。方差分析的目的是展示出 PK 參數(shù)的給藥順序、受試者（順序）、周期與制劑的變異信息。100（1-2α）%置信區(qū)間分析結(jié)果中需要提供各參數(shù)的幾何均值及比值、變異系數(shù)、置信區(qū)間和把握度。最后，列出雙單側(cè) t 檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量與 P 值。

2 SAS宏程序%AbeTable

SAS 宏程序%AbeTable包含數(shù)據(jù)預(yù)處理、統(tǒng)計(jì)分析和報(bào)表格式化輸出三個(gè)子宏。數(shù)據(jù)預(yù)處理通過調(diào)用子宏%PREPROC 確保輸入數(shù)據(jù)集的規(guī)范性。統(tǒng)計(jì)分析是進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算及統(tǒng)計(jì)結(jié)果規(guī)范化，由宏%PK_CAC 實(shí)現(xiàn)。宏%PK_CAC 根據(jù) PROC MIXED 過程，獲得方差分析差值估計(jì)，進(jìn)而計(jì)算得到置信區(qū)間，幾何均值比，t 值，P 值，個(gè)體內(nèi)變異及幾何均值比等結(jié)果。格式化輸出宏%REPORT 結(jié)合了 SAS 的輸出交付系統(tǒng)與 PROC REPORT 過程，以及 PROC TEMPLATE 過程定義的標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)計(jì)三線表模板 style.pk，實(shí)現(xiàn)了報(bào)表的格式化輸出。宏%AbeTable的數(shù)據(jù)處理過程見圖1。

3 SAS宏程序%AbeTable的應(yīng)用

以加拿大衛(wèi)生部發(fā)布的指導(dǎo)文件[12]中提供的 PK 數(shù)據(jù)為實(shí)例，展示%AbeTable在生物等效性試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析中的應(yīng)用。臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)要求統(tǒng)計(jì)分析需在標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)制表模型與分析數(shù)據(jù)模型上完成[13-15]。宏%AbeTable的適用對(duì)象為分析數(shù)據(jù)模型中的 A DPP 數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集由 W i n N o nli n 計(jì)算并導(dǎo)出的 P K 參數(shù)衍生而來。

調(diào)用%AbeTable后，SAS 將進(jìn)行 PK 參數(shù)的方差分析、置信區(qū)間的計(jì)算與雙單側(cè)檢驗(yàn)，并將結(jié)果以三線表的形式輸出至 RTF 文檔，見表1～3。宏%AbeTable生成的表格基本符合統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的內(nèi)容要求與格式規(guī)范，各統(tǒng)計(jì)量計(jì)算結(jié)果與WinNonlin軟件完全一致。

4討論

臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析的核心體現(xiàn)于統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中，在保證質(zhì)量的前提下提升工作效率是臨床試驗(yàn)工作者長(zhǎng)期追求的目標(biāo)。吳正宇等用 R 語(yǔ)言計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和生物等效性分析[16]，張露等分別用 SAS 及stata實(shí)現(xiàn)2×2生物等效性檢驗(yàn)，王建峰研究了Ⅰ期臨床中分析報(bào)告規(guī)范化結(jié)果輸出[17]。本研究根據(jù)醫(yī)藥公司現(xiàn)存的統(tǒng)計(jì)分析工作情況，結(jié)合該領(lǐng)域常用統(tǒng)計(jì)軟件的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，編寫了一套自動(dòng)生成 PK 參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)表的 SAS 宏程序，提升了工作效率。但仍存在一定不足：首先，本文僅研究了生物等效性 PK 參數(shù)的 SAS 宏生成，還未對(duì)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中安全性結(jié)果報(bào)表生成進(jìn)行探索;其次，本文還未實(shí)現(xiàn)用 SAS 對(duì)半重復(fù)或重復(fù)交叉設(shè)計(jì)等效性分析進(jìn)行相應(yīng)報(bào)告輸出。在今后的進(jìn)一步研究中，將對(duì)生物等效性研究中安全性結(jié)果報(bào)表輸出及部分重復(fù)或完全重復(fù)的試驗(yàn)類型展開討論。

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（收稿日期：2021-06-21）