翁潔 文芳 沈二棟 羅盤(pán) 謝王踢

【摘要】目的 觀察安羅替尼單藥多線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性。方法 回顧性選取2018年6月至2018年12月本院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌，均行安羅替尼單藥（12 mg·d-1，d1-14，休息7d，21d為一個(gè)周期）治療，直至疾病進(jìn)展（PD）或不良反應(yīng)不可耐受。觀察患者的總有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良事件發(fā)生率（AEs）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。結(jié)果 共納入30例患者，所有患者ORR為33.3%（5/30），DCR分別為76.7%（23/30），中位PFS為3.8（95% CI：3.3～4.3）個(gè)月;最常見(jiàn)的Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良事件為高血壓，占16.67%（5/30），其次為Ⅰ-Ⅱ級(jí)不良事件，主要為高血壓、手足綜合征、腹瀉等。結(jié)論 安羅替尼單藥多線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有一定的療效，不良反應(yīng)可控，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】安羅替尼;晚期非小細(xì)胞肺癌;多線(xiàn)治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

Abstract：Objective To observe the efficacy and safety of multi-line treatment ofadvanced non-small cell lung cancer with anlotinib. Methods From June 2018 to December 2018， we retrospectively selected advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） in our hospital. All patients were treated with anlotinib （12 mg d-1， d1-14， rest for 7 days， 21 days as a cycle） until disease progression （PD） or intolerable adverse reactions. The total effective rate （ORR）， disease control rate （DCR）， incidence of adverse events （AEs） and progression-free survival （PFS） were observed. Results A total of 30 patients were enrolled， ORR was 33.3% （5/30）， DCR was 76.7% （23/30）， median PFS was 3.8 （95% CI： 3.3-4.3） months; the most common adverse events were hypertension， 16.67% （5/30）， followed by grade I-II adverse events， mainly hypertension， hand-foot syndrome and diarrhea.Conclusion Anlotinib single-drug multi-line therapy for advanced non-small cell lung cancer has a certain efficacy， adverse reactions can be controlled， and it is worthy of clinical promotion.

Keywords： anlotinib;advanced non-small cell lung cancer; multi-line therapy

肺癌是全世界最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤之一，每年全世界范圍內(nèi)新發(fā)肺癌患者210萬(wàn)人，約有180萬(wàn)人死于肺癌，大部分患者一經(jīng)確診已為晚期，治療難度非常大。晚期肺癌主要以化療、靶向治療、免疫治療、姑息性放療為主，大多數(shù)患者可以取得不同程度的緩解，但是復(fù)發(fā)率較高。如何進(jìn)一步提高晚期肺癌的療效并同時(shí)降低治療相關(guān)毒副反應(yīng)是目前的研究方向與熱點(diǎn)，尤其對(duì)于沒(méi)有遺傳基因突變的晚期肺癌患者，抗血管生成靶向治療是目前臨床研究的熱點(diǎn)之一，安羅替尼（anlotinib）作為我國(guó)自主研發(fā)的新型小分子抗血管生成靶向藥物，具有多靶點(diǎn)抗腫瘤生成活性及口服給藥方便等特點(diǎn)，已在三線(xiàn)治療晚期肺癌中顯示出良好療效。本研究旨在探索安羅替尼單藥多線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌中的療效及安全性，為國(guó)人晚期非小細(xì)胞肺癌的治療提供了一定的臨床依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1一般資料

選擇本院腫瘤科2018年6月1日至2018年12月31日收治的晚期肺癌患者30例。年齡47-78歲，中位年齡65.7歲;男19例，女11例;腺癌17例，鱗癌13例。均經(jīng)病理及細(xì)胞學(xué)檢查明確為晚期非小細(xì)胞肺癌患者?？ㄊ显u(píng)分（KPS評(píng)分）≥60分，具有CT或MRI可測(cè)量的客觀病灶，血常規(guī)、血生化及ECG基本正常，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月，無(wú)嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病者（包括高血壓及糖尿病未控，有出血傾向或正接受抗凝治療者），自愿接受安羅替尼治療，所有患者病例資料完整。按照患者治療情況分別分為一線(xiàn)治療組、二線(xiàn)治療組和三線(xiàn)治療組（包含三線(xiàn)及三線(xiàn)以上治療患者），一線(xiàn)治療組患者拒絕行免疫治療，對(duì)于二線(xiàn)及三線(xiàn)治療組中既往有EGFR基因突變的患者均再次行基因檢測(cè)，未見(jiàn)敏感基因突變?；颊咭话闱闆r詳見(jiàn)表1。

1.2治療方法

本研究納入的所有患者治療前均被告知目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案及替代治療方案并簽署知情同意書(shū)。所有患者均給予安羅替尼12 mg ·d-1（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)制藥，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20180002，規(guī)格：12mg×7片，po，第1日至第14日，21 d為1個(gè)周期），直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。如首次出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)安羅替尼相關(guān)不良事件，則安羅替尼減量至每日10 mg，如再次出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)安羅替尼相關(guān)不良事件，則安羅替尼減量至每日8 mg。

1.3觀察指標(biāo)

本研究的主要觀察指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要觀察指標(biāo)為總緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及不良反應(yīng)。

1.4評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)參照RECIST 1.1版，其中療效評(píng)價(jià)包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）; ORR= （CR+PR）/總例數(shù)×100%;DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%，每2個(gè)周期治療后復(fù)查頭部MRI及頸胸腹部CT進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。不良反應(yīng)參照國(guó)家癌癥研究所（NCI）指定的CTCAE 4.0版關(guān)于不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。我科為國(guó)家臨床藥物試驗(yàn)基地之一，患者數(shù)據(jù)根據(jù)我科登記隨訪系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。所有患者采用返院復(fù)查或電話(huà)方式隨訪。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用 SPSS19.0分析處理，其中計(jì)數(shù)資料用百分比進(jìn)行描述。

2 結(jié) 果

2.1治療完成情況

本研究共納入30例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，均完成2周期安羅替尼靶向治療，一線(xiàn)治療組14例，二線(xiàn)治療組8例，三線(xiàn)治療組8例。

2.2近期療效

30例患者均可以評(píng)估近期療效，所有患者ORR為33.3%（5/30），DCR分別為76.7%（23/30）;其中一線(xiàn)治療組ORR為35.71%（5/14），DCR分別為85.7%（12/14）;二線(xiàn)治療組ORR為25.00%（2/8），DCR分別為62.5%（5/8）;三線(xiàn)治療組ORR為37.50%（3/8），DCR分別為75.0%（6/8）。

2.3遠(yuǎn)期療效

所有患者隨訪至2019年4月，30例患者的中位隨訪時(shí)間7.8（4-9）個(gè)月。所有患者中位PFS為3.8（95% CI：3.3～4.3）個(gè)月;一線(xiàn)治療組中位PFS 為4.0（95% CI：3.3～4.7）個(gè)月;二線(xiàn)治療組中位PFS 為3.8（95% CI：2.8～4.8）個(gè)月;三線(xiàn)治療組中位PFS 為3.5（95% CI：2.6～4.3）個(gè)月。

2.4不良事件及安全性分析

最常見(jiàn)的Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良事件為高血壓，占16.67%（5/30），經(jīng)降血壓治療后血壓控制良好;其次為Ⅰ-Ⅱ級(jí)不良事件，主要為高血壓、手足綜合征、腹瀉等。

3討 論

肺癌是我國(guó)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，主要為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC），其發(fā)病率約占整個(gè)肺癌的80%，其中肺腺癌為NSCLC最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，其發(fā)病率約占NSCLC的50-60%左右。絡(luò)氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制劑、ROS1抑制劑、BRAF抑制劑及PD-L1單抗目前分別推薦為攜帶EGFR突變、ALK重排、ROS1突變、BRAF突變及PD-L1陽(yáng)性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期NSCLC患者的最佳治療選擇。對(duì)于大多數(shù)沒(méi)有遺傳基因突變的NSCLC患者，一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療首選免疫治療、含鉑雙藥化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗。然而，免疫治療在中國(guó)價(jià)格昂貴，極大地限制了其臨床應(yīng)用;接受化療的大多數(shù)患者經(jīng)歷一線(xiàn)治療后6個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，二線(xiàn)治療包括培美曲塞、吉西他濱、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱等化療藥物，二線(xiàn)治療進(jìn)展后目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，治療療效欠佳且毒副反應(yīng)較大。

安羅替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGFR），血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptors，PDGF-R）和纖維生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等多種靶點(diǎn)，通過(guò)與靶點(diǎn)特異性結(jié)合阻斷腫瘤組織形成，盡量降低對(duì)正常組織的損傷。目前，中國(guó)的一項(xiàng)安羅替尼三線(xiàn)治療晚期肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道，共納入117例晚期肺癌患者，分別行安羅替尼及安慰劑治療，結(jié)果顯示兩組的中位PFS分別為4.8個(gè)月、1.2個(gè)月，其中安羅替尼組Ⅲ-Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為21.67%，提示安羅替尼三線(xiàn)治療晚期肺癌安全有效。另外國(guó)內(nèi)一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，安羅替尼治療晚期NSCLC能明顯改善患者的生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，安羅替尼為主的方案多線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌顯示出一定的療效。所有患者ORR為33.3%（5/30），DCR分別為76.7%（23/30），中位PFS為3.8（95% CI：3.3～4.3）個(gè)月，中位PFS稍低于既往研究報(bào)道，考慮與本研究樣本量較少有關(guān)，結(jié)果尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

安羅替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括高血壓、手足綜合征、腹瀉等，本研究中最常見(jiàn)的Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良事件為高血壓，占16.67%（5/30），其次為Ⅰ-Ⅱ級(jí)不良事件，主要為高血壓、手足綜合征、腹瀉等。結(jié)果顯示聯(lián)合治療的不良反應(yīng)總體可控。

綜上所述，安羅替尼為主的方案多線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌能提高患者的DCR，延長(zhǎng)患者的中位PFS;另外，安羅替尼的不良反應(yīng)可控，值得臨床推廣。然而本研究樣本較少，結(jié)論的可靠性還有待于前瞻性的多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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[作者簡(jiǎn)介] 翁潔，1976年.9，女，漢，湖南省岳陽(yáng)市，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：胸部腫瘤治療，