張龍坤 賴劍雄 魏壽江

摘要：與胃癌、乳腺癌不同，HER-2陽性結(jié)直腸癌表現(xiàn)出特有的病理學特征，這將影響診斷標準的制定以及治療方案的選擇。近期的研究探索了不同的靶向治療方案在HER-2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的療效。這些靶向治療方案聯(lián)合一線化療方案，將為HER-2陽性結(jié)直腸癌患者帶來更多的選擇與獲益。

關鍵詞：人表皮生長因子-2;結(jié)直腸癌;診斷;靶向治療

【中圖分類號】R246.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2021）05-088-02

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全世界發(fā)病率第三，死亡率第二的腫瘤疾病，結(jié)直腸癌每年新診斷病例數(shù)約為180萬例，死亡人數(shù)約為86萬例，給國家和社會帶來極大的疾病負擔[1]。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）于1985年被King在研究中被發(fā)現(xiàn)并命名。HER-2屬于ErbB家族，人表皮生長因子相關蛋白與ErbB受體的細胞外配體結(jié)合區(qū)結(jié)合，形成二聚體，并觸發(fā)細胞質(zhì)內(nèi)特定酪氨酸殘留物的自動磷酸化，激活RAS-RAF-MEK和PI3K-PTEN-AKT途徑發(fā)揮致癌作用[2]。

鑒于HER-2靶向治療在HER-2陽性乳腺癌患者中的成功應用。研究者逐漸將探索方向瞄準結(jié)直腸癌。然而，在研究的突破上依然困難重重。本文將對于HER-2陽性結(jié)直腸癌的診斷、治療相關的進展進行綜述和討論。

1.HER-2在結(jié)直腸癌中的預后預測作用

目前HER-2陽性對結(jié)直腸癌預后的影響仍不確定。Conradi 等[3]對264例 Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者的HER-2狀態(tài)及預后情況進行研究，其中手術切除標本HER-2陽性率為26.7%，活檢標本陽性率為12.4%。HER-2陽性患者與陰性患者DFS的差異無統(tǒng)計學意義，但是HER-2陽性患者的五年腫瘤特異性生存期高于HER-2陰性患者。Zhang等[4]對I-III期CRC回顧性分析發(fā)現(xiàn)， HER-2擴增是導致更差DFS的獨立預測因子。Heppner等分析1645例CRC患者的數(shù)據(jù)，該研究報道了HER-2狀態(tài)與患者總生存期（overall survival，OS）無關聯(lián)，但是HER-2陽性患者的生存率比陰性患者的生存率差。

然而，Richman等[5]在一項關于PICCOLO和FOCUS研究的薈萃分析中報告了HER2擴增狀態(tài)與生存率之間沒有顯著的關聯(lián)。同樣的， McKay等[6]的研究也報告了HER-2擴增與患者生存率沒有影響的結(jié)論?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果看來，各項研究的結(jié)果不一致，可能是因為HER-2的負向預后預測作用可能不如BRAF、RAS突變的作用顯著。

2.HER-2擴增在抗EGFR抗體耐藥中的作用

盡管目前僅建議根據(jù)RAS狀態(tài)判斷患者是否抗EGFR抗體耐藥，一些研究發(fā)現(xiàn)HER-2擴增同樣與抗EGFR抗體耐藥的發(fā)生密切相關。Berotti等[7] 通過分析mCRC患者異種移植模型產(chǎn)生的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)HER-2擴增是西妥昔單抗療效的負向預測因子。Raghav的研究團隊分析了HER-2擴增在RAS和BRAF野生型mCRC患者EGFR靶向治療中的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)HER-2擴增組與未擴增組相比中位PFS明顯縮短。Sartore-Bianchi等[8]在1485例KRAS 2號外顯子野生型mCRC患者中，根據(jù)Heracles診斷標準篩選出100例HER-2陽性患者，數(shù)據(jù)應用回歸建模策略來確定預測因素。結(jié)果顯示，接受抗EGFR藥物治療的HER-2陽性患者較HER-2陰性患者均顯示較差的PFS。

這些實驗和臨床研究結(jié)果表明，在一些結(jié)直腸癌患者中，HER-2擴增激活EGFR抵抗，導致患者抗EGFR治療的療效大打折扣。這可能影響患者最佳治療方案的選擇。然而，這些數(shù)據(jù)來源于回顧性分析，需要進一步的前瞻性臨床研究進行驗證。

3.HER-2作為靶點在CRC患者治療中的探索

早期研究探索了化療聯(lián)合曲妥珠單抗在HER-2陽性結(jié)直腸癌患者中的療效，但由于缺乏嚴格的患者入選標準以及結(jié)直腸癌特異性的HER-2陽性標準，其研究結(jié)果對于臨床治療的指導作用甚微。基于mCRC患者腫瘤細胞構(gòu)建異種移植模型的臨床前研究，Bertotti的團隊將HER-2擴增確定為對西妥昔單耐藥CRC患者的有效治療靶點[7， 9]。Kavuri的團隊發(fā)現(xiàn)異種移植模型的mCRC腫瘤對曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙重靶向治療敏感，卻對其中任一種藥物不敏感[10]。這些臨床前研究對后續(xù)針對HER-2靶向治療的臨床實驗奠定了基礎。

3.1曲妥珠單抗+拉帕替尼

HERACLS-A研究曲妥珠單抗+拉帕替尼對KRAS 2號外顯子（12、13密碼子）野生型、HER-2陽性mCRC患者的療效。根據(jù)研究團隊2020年公布的長期隨訪數(shù)據(jù)，共35例患者納入研究并接受曲妥珠單抗和拉帕替尼治療。中位PFS為4.7月。中位OS為10.0月。1例長期維持CR狀態(tài)長達7年。聯(lián)合方案在接受大量預處理的人群中耐受性良好，沒有4、5級不良反應。HERACLES-A實驗的結(jié)果顯示曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合使用對難治性HER-2陽性、KRAS野生型mCRC患者有效。

4.2曲妥珠單抗+帕妥珠單抗

MyPathWay是一項多中心、多隊列的籃子試驗。研究報道了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的組合在HER-2擴增mCRC患者中的療效[11]。所有患者中位PFS為2.9個月，中位OS為11.5個月;KRAS野生型患者中位PFS為5.3月，中位OS為14月。在該試驗中57例HER-2擴增的mCRC患者中有13例存在KRAS突變。有客觀反應的患者比例只有8%，而野生型KRAS患者中有客觀反應的占40%。這表明該方案表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，并且KRAS野生型mCRC患者更能從該治療方案中獲益。

4.總結(jié)與展望

將HER-2靶向治療的臨床應用從乳腺癌擴展到結(jié)直腸癌是一個前景廣闊的研究領域。盡管仍缺乏III期試驗研究結(jié)果的支持，許多I、II期試驗展示了一些藥物針對HER-2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌表現(xiàn)出良好療效。今年HERACLES-A試驗公布近7年的長期隨訪結(jié)果顯示曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的可觀安全性和抗腫瘤活性，這為患者戰(zhàn)勝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌帶來了希望。然而，并不是所有HER-2陽性結(jié)直腸癌患者都能從治療中獲益。在精準治療的大時代下，迫切需要臨床醫(yī)生精確的選擇接受HER-2靶向治療的患者。

參考文獻

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1.川北醫(yī)學院（四川南充 637000）;2.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院 （四川南充 637000）