何曉芳 陳霞 韋尼

【摘 要】 睡眠障礙是強(qiáng)直性脊柱炎患者就診時(shí)常見主訴，表現(xiàn)為睡眠效率下降，慢波睡眠時(shí)間縮短，夜間睡眠覺醒次數(shù)增加，阻塞性睡眠呼吸暫停癥，疲勞及嗜睡等多種形式，睡眠紊亂給患者疾病的康復(fù)、身心健康和生活質(zhì)量帶來了極大困擾。臨床上強(qiáng)直性脊柱炎伴發(fā)的睡眠障礙是諸多因素混雜所致的，如高疾病活動(dòng)度所致的夜間脊柱及骶髂關(guān)節(jié)僵硬疼痛，慢性疲勞，治療藥物的選擇及消極的社會(huì)心理等。目前強(qiáng)直性脊柱炎伴發(fā)的睡眠障礙已經(jīng)受到臨床醫(yī)務(wù)人員的重視，分析患者睡眠障礙現(xiàn)狀及影響因素，及早進(jìn)行科學(xué)有效干預(yù)，有助于更好地阻止病情進(jìn)展，提高患者主觀幸福感。

【關(guān)鍵詞】 強(qiáng)直性脊柱炎;睡眠障礙;現(xiàn)狀;影響因素

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）不僅導(dǎo)致關(guān)節(jié)頑固性僵硬、疼痛，誘發(fā)結(jié)構(gòu)性破壞及功能殘疾，還可伴發(fā)焦慮、抑郁、睡眠障礙等心理疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。良好的睡眠是維持身心健康的重要保障，也可加速機(jī)體自我修復(fù)及促進(jìn)疾病康復(fù)。目前關(guān)于AS伴發(fā)的睡眠障礙機(jī)制研究不甚明確，但其患病率及危害性不容疏忽。睡眠障礙不僅不利于AS病情達(dá)到臨床緩解，降低機(jī)體免疫力，還影響身心健康。當(dāng)前由AS伴發(fā)的睡眠障礙問題已經(jīng)受到臨床的關(guān)注，分析AS患者睡眠障礙現(xiàn)狀及影響因素，以期指導(dǎo)臨床診療，必要時(shí)給予健康宣教及治療干預(yù)，有助于疾病早日控制在臨床緩解期，提高患者整體生存質(zhì)量。

1 睡眠障礙的定義

中醫(yī)學(xué)對(duì)睡眠障礙的記載可追溯到春秋戰(zhàn)國時(shí)期，將其歸為“不寐”“不得臥”“目不暝”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，不寐的發(fā)生與飲食不節(jié)、情志失常、勞逸失調(diào)、病后體虛等有關(guān)，其病位主要在心，與肝、脾、腎密切相關(guān)。由于情志不暢、肝失條達(dá)，肝郁久而化火，邪火擾動(dòng)心神，神不安而不能寐;或因勞逸、食傷日久傷脾，而致脾氣虧虛，脾失健運(yùn)氣血生化失源，心神失氣血濡養(yǎng)，神不安發(fā)為不寐。失眠的病因病機(jī)總屬陽盛陰衰，陽不入于陰，陰陽失交，即為陰虛不能納陽，另則陽盛不得入于陰[2]。正如《靈樞·邪客》言：“衛(wèi)氣獨(dú)衛(wèi)其外，行于陽，不入于陰。行于陽則陽氣盛，陽氣盛則陽蹺陷，不入于陰?！薄鹅`樞·大惑論》又言：“夫衛(wèi)氣者，晝?nèi)粘Ｐ杏陉?，夜行于陰，故陽氣盡則臥，陰氣盡則寤。”闡明營衛(wèi)運(yùn)行失衡與不寐存在一定的關(guān)系。營主陽衛(wèi)主陰，營夜行于內(nèi)衛(wèi)夜行于外，入夜衛(wèi)氣行于表則陰經(jīng)氣盛而身靜，營衛(wèi)運(yùn)行和諧為良好睡眠的根本保障。

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，睡眠障礙是以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難并導(dǎo)致主觀睡眠滿意度不高為特征的慢性疾病?，F(xiàn)國內(nèi)外臨床研究中，多采用國際上通識(shí)度廣的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）量表，該量表在7個(gè)維度上對(duì)睡眠狀態(tài)進(jìn)行初步評(píng)估。國外研究表明，睡眠障礙常繼發(fā)于各種慢性疾病，同時(shí)也是高血壓、糖尿病、心血管疾病等常見慢性病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而在伴發(fā)風(fēng)濕病的患者中，睡眠障礙的患病率高達(dá)80%，嚴(yán)重影響患者的生活及工作，同時(shí)也增加社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)[3]。國內(nèi)臨床研究指出，不同程度的睡眠障礙存在于大部分成年人中，由于快節(jié)奏的生活、競(jìng)爭激烈的工作，中青年成為睡眠障礙患病主力軍[4]。

睡眠障礙的產(chǎn)生與機(jī)體炎癥異常激活、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫系統(tǒng)紊亂等密切相關(guān)[5]。余靜雅等[6]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活導(dǎo)致睡眠障礙發(fā)生，隨之還可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、心腦血管疾病和神經(jīng)退行性病變等發(fā)生。祝善堯等[7]發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-2等細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)機(jī)體炎性反應(yīng)和免疫狀態(tài)，在機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)分泌合成、生理代謝中有重要地位，而這些促炎因子也是誘發(fā)睡眠障礙的高危因素。還有研究發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)抑郁癥的AS患者血清IL-1、IL-18、超敏C反應(yīng)蛋白等細(xì)胞因子水平明顯偏高，炎性細(xì)胞因子直接參與抑郁癥發(fā)生，睡眠障礙與患者軀體化癥狀、焦慮抑郁情緒呈正相關(guān)，睡眠障礙可能通過降低疼痛閾值而提高疼痛的嚴(yán)重程度，疼痛又加劇了夜間頻繁的喚醒及不良情緒的發(fā)生[8]。

2 AS患者睡眠障礙現(xiàn)狀

2.1 AS患者睡眠障礙患病率 據(jù)國內(nèi)早些年對(duì)AS睡眠障礙臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，86%～91%的AS患者伴發(fā)不同程度的睡眠障礙，對(duì)患者的日常生活產(chǎn)生極大負(fù)面影響[9]。HULTGREN等[10]研究不同性別睡眠障礙的差異，70例受試者中，50%的男性患者抱怨沒有良好的睡眠，而受睡眠障礙干擾的女性患者竟高達(dá)81%，且女性患者在夜間失眠中遭受的軀體及心理上的痛苦可能是白天的2倍。國內(nèi)一項(xiàng)臨床橫斷面研究顯示，281例AS患者中，67.6%的患者存在睡眠障礙，AS患者睡眠障礙患病率明顯高于其他風(fēng)濕病，睡眠不佳導(dǎo)致工作效率下降、生活幸福感降低，該研究還表明睡眠質(zhì)量差與疾病活動(dòng)度密切相關(guān)[11]。夏青等[12]通過對(duì)723例AS患者的觀察得出，22.3%的患者受睡眠障礙的困擾，睡眠質(zhì)量一般的占41.6%，且伴發(fā)睡眠障礙的患者有更高的疾病活動(dòng)度，這可能與睡眠障礙進(jìn)一步激活體內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.2 AS患者睡眠障礙表現(xiàn)形式 AS患者睡眠障礙具體表現(xiàn)形式包括睡眠質(zhì)量差，入睡時(shí)間延長，睡眠表淺多夢(mèng)，打鼾嗜睡，不寧腿綜合征，以及因睡眠不佳精力受限導(dǎo)致的工作積極性下降，拒絕正常社交活動(dòng)封閉自我的孤僻性格，焦慮、抑郁、狂躁等不良情緒的伴發(fā)等。研究發(fā)現(xiàn)，日常功能水平下降、消極情緒的蓄積以及診療帶來的經(jīng)濟(jì)壓力等是引起AS患者睡眠障礙的重要因素，日常功能水平與睡眠質(zhì)量呈正相關(guān)，緩解患者精神壓力可在一定程度上改善睡眠障礙[13]。史本龍等[14]指出，AS患者因疾病后期胸腰椎正常生理曲度受損，難于維持較為舒適的睡眠姿勢(shì)以及夜間翻身困難，增加夜間脊柱僵硬疼痛程度，降低睡眠質(zhì)量。BATMAZ等[15]研究發(fā)現(xiàn)，58.6%的AS患者長期受睡眠障礙的困擾，且PSQI評(píng)分與患者生活質(zhì)量呈正相關(guān)，同時(shí)主觀幸福感強(qiáng)的患者睡眠質(zhì)量較高。

3 AS患者睡眠障礙的影響因素

3.1 疾病活動(dòng)度 目前廣泛認(rèn)為，高疾病活動(dòng)度是誘發(fā)AS患者睡眠障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，疾病控制不佳導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎癥高表達(dá)，中軸脊柱關(guān)節(jié)以及外周關(guān)節(jié)的僵硬、疼痛等癥狀，直接導(dǎo)致患者夜間覺醒次數(shù)增多，睡眠中斷引發(fā)睡眠質(zhì)量及效率低下，隨之白天疲乏倦怠，學(xué)習(xí)、工作效率下降。國外有研究證實(shí)了AS患者和健康對(duì)照組在睡眠質(zhì)量方面的差異，并且AS患者在疾病活動(dòng)期睡眠質(zhì)量明顯下降，疾病活動(dòng)指標(biāo)與PSQI評(píng)分一致[16]。KARATAS等[17]對(duì)15例疾病活動(dòng)期患者及19例疾病穩(wěn)定期患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)超過一半的AS患者，特別是高疾病活動(dòng)度患者PSQI評(píng)分升高，同時(shí)還指明在抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）治療后，AS患者疾病活動(dòng)度得以控制，生活及睡眠質(zhì)量得到提高。張勝利[18]對(duì)314例高疾病活動(dòng)度患者及伴發(fā)睡眠障礙及非睡眠障礙的AS患者疾病活動(dòng)度進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患有睡眠障礙的患者較睡眠良好的患者有明顯更長的晨僵時(shí)間，紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白水平具有明顯差異性（P < 0.05）。宋婧等[19]通過問卷形式對(duì)67例AS患者進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果表明，AS患者更易合并睡眠障礙，且隨疾病活動(dòng)度的增加程度加重，患者關(guān)節(jié)疼痛閾值、晨僵持續(xù)時(shí)間及生活質(zhì)量均與睡眠有關(guān)，提示AS臨床診療中應(yīng)及早關(guān)注并治療患者伴發(fā)的睡眠障礙。

3.2 免疫系統(tǒng)紊亂 現(xiàn)不少研究認(rèn)為，免疫系統(tǒng)異常激活參與疾病的發(fā)生、發(fā)展，炎性因子異常激活與自身免疫應(yīng)答及調(diào)節(jié)功能的紊亂密切相關(guān)，病情活動(dòng)期所致的自身免疫系統(tǒng)失衡炎癥因子大量產(chǎn)生，對(duì)機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)產(chǎn)生消極的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6參與機(jī)體免疫球蛋白的生成與B細(xì)胞的分化，同時(shí)它也是疲勞誘導(dǎo)因子，導(dǎo)致AS患者睡眠質(zhì)量下降、食欲減退，甚至誘發(fā)不良情緒等癥狀發(fā)生[20]。KIM等[21]研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤，以及諸多促炎性細(xì)胞因子異常表達(dá)，與疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，這些炎性因子不但加劇AS進(jìn)程，加速受累關(guān)節(jié)的殘疾，在睡眠生理學(xué)中也起著負(fù)面作用。KRUEGER等[22]發(fā)現(xiàn)，IL-1、TNF-α及其他細(xì)胞因子在理和炎癥條件下均可促進(jìn)非快速眼動(dòng)睡眠，雖目前沒有證實(shí)它們是直接影響睡眠的物質(zhì)，但伴發(fā)睡眠障礙的AS患者體內(nèi)IL-1、TNF-α等細(xì)胞因子明顯較高。雖然目前該方面研究較熱門，但也有學(xué)者認(rèn)為免疫系統(tǒng)紊亂造成的睡眠障礙不能簡單歸因于AS高疾病活動(dòng)度，更多是由于夜間關(guān)節(jié)僵硬疼痛以及脊柱變形睡姿不適直接導(dǎo)致。

3.3 治療藥物的選擇 目前，AS治療藥物的選擇與睡眠障礙之間的關(guān)系尚無定論，非甾體抗炎藥仍是緩解疼痛的一線藥物。有研究認(rèn)為非甾體抗炎藥抗炎鎮(zhèn)痛可能減少患者夜間覺醒次數(shù)而提高睡眠質(zhì)量，然而多導(dǎo)睡眠圖結(jié)果未支撐這一設(shè)想[23]。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體葉酸參與焦慮、抑郁情緒的調(diào)控，甲氨蝶呤可降低患者體內(nèi)葉酸水平，不良的心理狀態(tài)誘發(fā)了睡眠障礙[24]。近些年，抗TNF藥物推薦為持續(xù)高疾病活動(dòng)患者治療的二線藥，一項(xiàng)研究納入了171例患者，53.2%的患者接受非甾體抗炎藥，46.8%的患者接受抗TNF藥物，結(jié)果表明，抗TNF藥物在改善患者嗜睡和覺醒等癥狀方面略勝一籌[25]。還有研究指出，日常的功能鍛煉已被作為AS患者長期管理的重要措施，規(guī)律的關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以減少關(guān)節(jié)疼痛和僵硬，縮短入睡時(shí)間及覺醒時(shí)間，對(duì)關(guān)節(jié)功能恢復(fù)和睡眠質(zhì)量提高有重大影響，然而高疾病活動(dòng)患者往往因關(guān)節(jié)疼痛而忽略了運(yùn)動(dòng)鍛煉的益處[26]。目前，非藥物干預(yù)措施對(duì)睡眠障礙緩解的研究較少，未來仍需要更多研究證實(shí)非藥物干預(yù)手段對(duì)AS睡眠障礙的重要性。

3.4 疲 勞 疲勞是AS患者主要癥狀之一。事實(shí)上，AS患者普遍存在的慢性疲勞在臨床上常被忽略，可能與它的干擾因素（疾病活動(dòng)期、心理因素、藥物副作用等）較多有關(guān);此外，疲勞難以用客觀標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確評(píng)估，現(xiàn)困擾患者的疲勞已被納入AS疾病慢性管理中重點(diǎn)關(guān)注且必須進(jìn)行評(píng)估的重要癥狀。AISSAOUI等[27]指出，疲勞是AS患者繼關(guān)節(jié)疼痛和僵硬又一常見的主訴，66.4%的患者經(jīng)歷了長期疲勞，疾病活動(dòng)是疲勞最強(qiáng)大的預(yù)測(cè)因子，而患者的睡眠障礙程度與疲勞水平有關(guān)，41%的疲勞患者經(jīng)歷了夜間3次以上的覺醒。SCHNEEBERGER等[28]對(duì)阿根廷AS患者的疲勞進(jìn)行量表評(píng)估，發(fā)現(xiàn)疲勞患病率高達(dá)73.4%，且疲勞不僅是誘發(fā)AS患者睡眠障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還導(dǎo)致患者軀體功能障礙的產(chǎn)生，并進(jìn)一步加劇病情，加重疲勞感。由此可見，疲勞可誘發(fā)睡眠障礙，而睡眠質(zhì)量差又加重病情，加劇患者日常主觀疲勞感。

3.5 社會(huì)心理因素 AS作為一種早期誤診率和晚期致殘率均高的慢性疾病，病情的遷延不愈及反復(fù)導(dǎo)致患者出現(xiàn)社交恐懼、自卑悲觀、焦慮抑郁等一系列心理問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。AS好發(fā)于中青年男性，這一特殊年齡段的群體工作、社交壓力大，家庭、疾病支出經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，多重的壓力使得年輕患者伴發(fā)焦慮、抑郁等不良情緒，而這些情緒導(dǎo)致了睡眠障礙，睡眠障礙與消極的社會(huì)心理因素相互影響，處于惡性循環(huán)中[29]。也有研究證實(shí)睡眠不良與中青年AS患者辭職呈正相關(guān)，疾病活動(dòng)限制了良好工作能力的發(fā)揮，而失業(yè)又加重了患者精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，反向影響了睡眠質(zhì)量[30]。國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-1和IL-6不僅參與疾病活動(dòng)，加劇睡眠障礙，同時(shí)也誘發(fā)焦慮和抑郁等不良情緒，生物制劑通過抑制這些促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，使得伴有焦慮、抑郁和睡眠障礙的活動(dòng)性難治性AS患者明顯改善[31]。有研究指出，我國AS患者抑郁、焦慮患病率分別為36.9%和18.4%，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低，醫(yī)療保險(xiǎn)的不完善及疲勞是導(dǎo)致中國AS患者抑郁患病率高的主要原因[32]。總之，AS患者不良的社會(huì)心理因素需得到醫(yī)務(wù)人員及家屬的關(guān)注，給予患者適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)，減輕其心理負(fù)擔(dān)，亦可有效提高患者依從性，改善睡眠質(zhì)量。

4 小 結(jié)

睡眠障礙是AS患者常見的并發(fā)癥，可表現(xiàn)為入睡困難、夜間覺醒、多夢(mèng)打鼾、疲乏嗜睡等，對(duì)AS患者病情進(jìn)展、身心健康和生存質(zhì)量造成極大影響。臨床上誘發(fā)AS患者睡眠障礙的因素混雜，如高疾病活動(dòng)度期夜間關(guān)節(jié)僵硬、疼痛，機(jī)體免疫功能紊亂、疲勞，治療藥物的選擇以及不良的心理因素等。目前對(duì)AS患者睡眠障礙的關(guān)注有限，一方面需要?？漆t(yī)師提高對(duì)AS合并睡眠障礙的關(guān)注，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)AS的慢病管理，降低疾病活動(dòng)度，加強(qiáng)疼痛管理，提高依從性，同時(shí)重視患者心理健康，加強(qiáng)臨床人文關(guān)懷，緩解焦慮、抑郁情緒，囑咐患者保持定期鍛煉以及積極治療防止關(guān)節(jié)畸形變。

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收稿日期：2021-05-07;修回日期：2021-06-23