姜平 魏凱 金曄華

【摘 要】 強直性脊柱炎傳統(tǒng)治療策略僅限于非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等藥物;然而臨床中卻存在著更精確、更高效治療的需求。自從引入腫瘤壞死因子-α抑制劑以來，強直性脊柱炎的治療發(fā)生了革命性的變化。隨后，白細胞介素-17抑制劑、白細胞介素-23抑制劑、Janus激酶抑制劑的相繼出現(xiàn)，成為治療強直性脊柱炎的新希望。回顧并總結近20年來腫瘤壞死因子-α抑制劑等生物制劑在強直性脊柱炎治療上的現(xiàn)狀及發(fā)展，為臨床用藥提供參考。

【關鍵詞】 強直性脊柱炎;生物制劑;腫瘤壞死因子-α抑制劑;白細胞介素-17抑制劑;白細胞

介素-23抑制劑;Janus激酶抑制劑;研究進展;綜述 強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性、進行性、炎性風濕病。遺傳因素與AS關系密切，約90%的AS患者存在與人類白細胞抗原-B27（HLA-B27）等遺傳標記的關系[1]。最近的一項研究顯示，TLR7基因的較低拷貝數(shù)是男性對AS易感性的標志，但在女性中起保護作用[2]。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在AS活躍期的監(jiān)測和臨床診斷中具有重要作用[3]。而對TNF-α的特異性抑制劑，也已在臨床上大量應用于AS的治療，并取得良好的療效[4]。CICCIA等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在AS患者中，產(chǎn)生白細胞介素-17（IL-17）的3型固有淋巴樣細胞不僅在外周血液、滑液和骨髓中增加，在腸道中也增加，這支持了腸道和關節(jié)疾病之間存在聯(lián)系的理論。研究表明，IL-17和IL-23在AS患者的外周血和骨組織中是升高的，IL-23/IL-17軸介導的免疫反應是AS的發(fā)病機制之一[6]。總之，AS的發(fā)病機制可能不是異質(zhì)性的，許多炎癥途徑也與其發(fā)病機制有關[7]。目前，治療AS的生物制劑主要包括腫瘤壞死因子-α抑制劑（TNFi）、IL-17抑制劑、IL-23抑制劑和Janus激酶（JAK）抑制劑等，本文主要針對這些靶向精準治療AS的相關藥物進行綜述。

1 TNFi

TNFi已被證明能有效改善AS患者的腰椎前凸畸形[8]。抗TNF抗體的結合可以阻斷這種細胞因子與細胞受體的相互作用，從而防止關節(jié)軟骨和骨的炎癥和破壞。TNF-α可能通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin途徑直接調(diào)節(jié)新骨形成。最近的一項研究也表明，核轉錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）基因的多態(tài)性增加了AS強直的發(fā)生風險[9]?，F(xiàn)在可用于臨床治療AS的TNFi，主要包括英夫利西單抗（IFX）、阿達木單抗（ADA）、戈利木單抗（GOL）及依那西普（ETN）等。

1.1 IFX IFX是一種針對TNF的嵌合單克隆免疫球蛋白G1（IgG1），它已被批準用于治療免疫性炎性疾病[10]。RAHMAN等[11]納入389例AS患者采用IFX治療，結果顯示，在IFX隊列中觀察到基線病程顯著減少，2005年至2008年、2009年至2012年、2013年至2015年的中位數(shù)分別為8.0年、3.5年、1.0年（P < 0.001）;Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI評分）逐漸降低，分別為6.3分、5.9分和5.1分（P < 0.001）;醫(yī)生總體評價（MDGA）評分也逐漸降低，分別為6.8分、6.1分和6.2分（P < 0.001）;晨僵時間為78.4 min、66.7 min和46.9 min（P < 0.001）;紅細胞沉降率為26.9 mm·h-1、20.2 mm·h-1和19.6? mm·h-1（P < 0.003）;C反應蛋白為18.8 mg·L-1、19.0 mg·L-1和13.8 mg·L-1（P = 0.045）。隨著時間的推移，IFX的治療顯著改善了疾病參數(shù)。

1.2 ADA ADA是第一個對人TNF具有很高親和力的完全人單克隆抗體，被批準用于治療AS。KOBAYASHI等[12]研究納入AS患者403例，自首次使用ADA治療并持續(xù)24周，評估患者的Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（BASDAI）評分變化以及藥物不良反應。結果表明，在第12周和第24周，有181例和143例患者獲得了BASDAI評分，分別為2.3分和2.4分;至第12周較前減少1.9分，第24周減少2.0分（P < 0.000 1）。安全性分析顯示，其總體安全性良好，并與經(jīng)ADA治療的類風濕關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎患者相比，不良反應事件發(fā)生率相似。

1.3 GOL GOL是一種完全人源性抗腫瘤壞死因子IgG1單克隆抗體。在活動性AS患者的3期GO-ALIVE試驗中，隨機接受GOL的患者中有73.3%達到了ASAS20反應，而安慰劑患者則為26.2%;在第52周時，所有接受GOL治療的患者中有69.5%達到了ASAS20反應，而56.2%達到了ASAS40反應;經(jīng)過1年的GO-ALIVE試驗的安全事件與治療AS的其他抗TNF治療一致[13]。

1.4 ETN ETN是一種基因工程改造的二聚體融合蛋白，它可作為TNF-α的競爭性抑制劑[14]。MAKSYMOWYCH等[15]進行ETN 50 mg治療脊柱關節(jié)炎患者48周研究，結果表明，在第12周，ETN組33%的患者達到了主要的ASAS40反應，而安慰劑組的這一比例為15%（P < 0.01）;重要的是，與安慰劑組相比，ETN組患者第12周時骶髂關節(jié)和脊柱的MRI骨關節(jié)炎評分也有更明顯的降低。LI等[16]評價ETN對89例活動期AS患者骨密度的影響，研究組給予ETN每周50 mg皮下注射，療程1年，用雙能X線骨密度儀測定腰椎和股骨頸骨密度，用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測骨轉換標志物血清Ⅰ型膠原C端肽和血清Ⅰ型前膠原N肽，結果發(fā)現(xiàn)，患者脊柱和股骨頸骨密度基線明顯改善。

TNFi可降低MRI檢測到的骨關節(jié)炎癥水平，已經(jīng)確立了有效性和安全性，但也有自身的局限性。例如，約20%～40%的患者對TNFi藥物沒有反應或不能耐受，從而突出了需要替代療法的急迫性[17]。而隨著對AS免疫通路認識的加深，已經(jīng)確定了一些有希望的治療靶點，包括IL-17[18]。

2 IL-17抑制劑IL-17是AS中最活躍的細胞因子之一，通過核轉錄因子-κB活化因子受體（RANK）直接促進破骨細胞生成，并與TNF-α一起發(fā)揮作用，通過RANK-RANKL系統(tǒng)觸發(fā)骨破壞，并通過表達Dickkopf相關蛋白1（Dkk1）抑制骨形成，從而抑制Wnt途徑[19]。IL-17具有雙重作用，因為它不僅可以通過與TNF-α的互補作用促進骨破壞，而且可以促進炎癥部位或暴露在機械應力下的骨形成[20]。而其中最直接的方法是用抗IL-17的單克隆抗體干擾IL-17，其他的可能性是通過抗IL-17受體抗體或間接抑制IL-23來實現(xiàn)的[21]。因此，IL-17通路為AS新療法的開發(fā)提供了一個很有前途的靶點。

2.1 蘇金單抗 IL-17A是一種促炎細胞因子，其抑制劑蘇金單抗在減輕AS的癥狀和體征方面顯示出顯著的療效。MARZO等[22]對蘇金單抗進行了一項為期5年的Ⅲ期臨床試驗，共有219例活動性AS患者納入研究，蘇金單抗75 mg或150 mg，每周1次，1個月之后改為每月1次。結果顯示，蘇金單抗150 mg、75 mg和安慰劑在第16周時ASAS40的緩解率分別為36%、26%和11%。而針對未接受TNFi治療的患者，蘇金單抗150 mg、75 mg和安慰劑治療的患者ASAS20緩解率分別為68.2%、51.1%和31.1%。蘇金單抗是第一個在AS的Ⅲ期臨床試驗中證明有效的抗IL-17A藥物。結果表明，IL-17A在AS的發(fā)病機制中起著重要作用。對于安全性，BAETEN等[23]研究顯示，在使用蘇金單抗的前16周內(nèi)，其感染率比安慰劑較低。其中念珠菌感染率為每100例中有0.9例，而葡萄膜炎發(fā)病率為每100例中有1.4例[24]。

2.2 伊克珠單抗 伊克珠單抗是一種IL-17A單克隆抗體，目前在國外批準的適應癥為銀屑病、銀屑病關節(jié)炎、活動性AS[25]。一項研究將341例活動期未接受過生物制劑治療的AS患者，隨機分為2周80 mg、4周80 mg、ADA 2周40 mg和安慰劑組。16周時ASAS40的緩解率分別為52%、48%、36%，明顯優(yōu)于安慰劑組（18%）。結果表明，伊克珠單抗在改善AS的體征和癥狀方面是有效的，且在改善與健康相關的生活質(zhì)量和減少MRI上的炎癥方面也是有效的[26]。

2.3 比美吉珠單抗 比美吉珠單抗是一種在研新型人源化單克隆IgG1抗體，可有效中和IL-17A和IL-17F，起雙重抑制劑的作用[27]。目前，比美吉珠單抗的臨床適應癥有多種，包括銀屑病、銀屑病關節(jié)炎和AS（目前所有適應癥均處于Ⅲ期）[28]。一項為期48周的臨床試驗納入303例中度至重度AS成年患者，在第12周時，接受比美吉珠單抗的患者中47%癥狀改善至少40%，而接受安慰劑的患者中有13%達到主要治療終點[29]。由于藥物作用機理相似，比美吉珠單抗的安全性與市售IL-17抑制劑蘇金單抗和伊克珠單抗相當[30]。

2.4 尼塔奇單抗（NTK） NTK是一種人源化靶向IL-17的嵌合型IgG1單抗，其對AS治療的臨床研究正在進行中。一項研究納入了89例活動期AS患者，隨機分為皮下注射40 mg、80 mg或120 mg NTK組及安慰劑組，每2周注射1次，直至第12周。結果顯示，NTK組與安慰劑組比較，NTK劑量分別為40 mg、80 mg和120 mg時，治療16周ASAS20緩解率分別為72.73%、81.82%和90.91%。且未觀察到劑量依賴性毒性或嚴重不良事件，而起效最快、安全性最好的最有效劑量是120 mg[31]。NTK的臨床開發(fā)將繼續(xù)進行，有望在未來獲得批準應用到AS的治療中。

目前國際或國內(nèi)建議將TNFi作為首選生物制劑，主要是因為與蘇金單抗等IL-17抑制劑相比，TNFi有更多的經(jīng)驗和更廣泛的藥物應用背景。但隨著臨床經(jīng)驗的擴大以及良好的比較和研究結果，情況可能會隨著時間的推移而改變。針對IL-17的新藥預期未來可能導致AS治療策略的改變。

3 IL-23抑制劑——瑞莎珠單抗

多項證據(jù)表明，IL-23是AS的一個很有前途的治療靶點[32]。瑞莎珠單抗[33]是一種人源化IgG1單克隆抗體，在治療AS方面，MACHADO等[34]進行了相關臨床研究，結果顯示，與安慰劑相比，在第12周接受瑞莎珠單抗治療的患者達到ASAS40應答的比例沒有明顯改善;在40周較長時間的治療也并沒有顯著提高ASAS40的達標率。這項研究的結果挑戰(zhàn)了IL-23是AS發(fā)病機制和癥狀的相關驅(qū)動因素的觀點。瑞莎珠單抗在改善AS的體征和癥狀方面無效，盡管IL-23途徑與基因相關，但IL-23可能不是AS疾病發(fā)病機制和癥狀的相關驅(qū)動因素[35]。

4 JAK抑制劑

JAK通路是AS潛在的治療靶點[36]。酪氨酸激酶2（TYK2）、JAK1/2/3與信號轉導和轉錄激活因子（STAT）是免疫細胞中支持和抗感染信號的中心傳遞者，因此，是免疫調(diào)節(jié)的有趣靶點。IL-23信號通路被認為是在JAK2/TYK2激活時通過STAT3傳遞的，它對這些JAK產(chǎn)生抑制作用，這是穩(wěn)定和維持Th17細胞所必需的[37]。

4.1 托法替尼 托法替尼是JAK抑制劑，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。VAN DER HEIJDE等[38]進行一項為期16周的臨床試驗研究，結果表明，每次5 mg，每日2次托法替尼治療，與安慰劑相比具有一定的優(yōu)越性，2組患者在12周后ASAS20緩解率分別為63%和40%。既往研究表明，托法替尼對類風濕關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、銀屑病等多種炎性相關疾病有良好的治療效果，其對AS的臨床療效還需要進一步研究，未來有可能成為治療AS的潛在靶向藥物。

4.2 烏帕替尼 烏帕替尼是一種在研口服JAK1選擇性抑制劑。美國食品藥品監(jiān)督管理局在

2019年8月批準了烏帕替尼用于治療對甲氨蝶呤反應不足或不耐受的中度至重度活動性類風濕關節(jié)炎成人患者。目前正在研究該藥應用于銀屑病關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病和特應性皮炎等多種炎性疾病[39]。相關研究表明，烏帕替尼15 mg對非甾體抗炎藥反應不足或禁忌癥的活動期AS患者有效且耐受性良好[40]，這些數(shù)據(jù)支持了烏帕替尼治療軸性脊柱炎的進一步研究。

此外，JAK1/2抑制劑在癌癥方面研究較多，GU等[41]的研究證明了IL-6在體內(nèi)外可通過JAK-STAT3信號通路直接促進前列腺癌的轉移，通過JAK1/2抑制劑AZD1480靶向JAK1/2可以有效抑制IL-6介導的前列腺癌轉移，為進一步開發(fā)JAK1/2抑制劑治療轉移性前列腺癌提供了有力的理論依據(jù)。雖然目前針對JAK1/2與AS之間的研究較少，但JAK1/2抑制劑在其他疾病中的應用證據(jù)可為進一步研究JAK1/2抑制劑治療AS提供新的方向。

5 其他潛在靶向治療藥物及其潛在治療靶點

在早期活躍的骶髂關節(jié)炎中，T細胞和巨噬細胞在這些炎癥中占主導地位。T細胞在AS發(fā)病機制中的潛在重要作用的證據(jù)來自AS與HLA-B27的關聯(lián)，T細胞靶向免疫治療在AS治療中具有重要意義[42]。CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）是一種表型和功能不同的淋巴細胞亞群，可預防多種自身免疫性疾病。與許多自身免疫性疾病一樣，Treg細胞的功能缺陷被認為在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、AS等自身免疫或免疫介導的風濕病的發(fā)生和發(fā)展中起著相關的作用。

6 小 結

隨著臨床醫(yī)生越來越多地了解量化疾病活動的重要性，并注重達到緩解或低疾病活動的目標，患者將獲得更好的結果，而其他治療策略也正在研究中。目前關于AS尚缺乏某種公認的能達到低疾病活動度、低花費、高安全性的治療方案，但近年來隨著諸多新的臨床研究成果的出現(xiàn)，針對AS靶點研究的不斷發(fā)展，使AS有了更加合理的用藥依據(jù)，治療更加個體化、精準化、高效化，極大地促進了AS的規(guī)范化治療。

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收稿日期：2021-04-16;修回日期：2021-06-03