胡純嚴，胡良平，2*

（1. 軍事科學(xué)院研究生院，北京 100850；2. 世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu927＠163.com）

在分析來自隊列研究設(shè)計的g×2×2表資料且選擇危險率差作為效應(yīng)指標時，需要完成以下3 項主要任務(wù)：其一，檢驗各層2×2表資料危險率差是否滿足齊性［1-4］；其二，估計共同危險率差及其95%置信區(qū)間［5］；其三，檢驗共同危險率差是否等于0［5］。本文將介紹前述提及的后兩項任務(wù)，結(jié)合實例并基于SAS 軟件完成有關(guān)計算，并對SAS 輸出結(jié)果進行解釋，做出統(tǒng)計結(jié)論和專業(yè)結(jié)論。

1 高維表資料共同危險率差分析的基本概念

1.1 高維表g×2×2表資料的表達模式

設(shè)高維表g×2×2 表資料的表達模式如下，見表1。

表1 隊列研究設(shè)計下g×2×2表資料的第h層2×2表資料的表達模式

1.2 高維表資料共同危險率差的含義

【說明】基于“g×2×2 表資料”對共同危險率差進行分析時，通常首先需要檢驗各層2×2 表資料是否滿足齊性，檢驗“危險率差”是否滿足齊性的具體方法參見文獻［1-4］，此處從略。

1.3 SAS中FREQ過程估計共同危險率差及其置信區(qū)間的方法概述

SAS/STAT 中的FREQ 過程［5］可采用6 種方法估計共同危險率差及其置信區(qū)間，分別為：①Mantel-Haenszel 估計法（簡稱MH 法）；②最小風(fēng)險估計法（簡稱MR 法）；③匯總得分估計法；④Klingenberg 估計法；⑤基于MH 法估計權(quán)重的分層Newcombe 估計法；⑥基于MR法估計權(quán)重的分層Newcombe估計法。其中，上述前三種方法還可以進行假設(shè)檢驗，即檢驗共同危險率差是否等于0。

2 高維表資料危險率差分析及SAS實現(xiàn)

2.1 高維表資料危險率差分析的具體算法

2.1.1 高維表資料危險率差分析的具體內(nèi)容

高維表資料危險率差分析的具體內(nèi)容包括以下4項：其一，檢驗資料是否滿足齊性要求；其二，估計共同危險率差；其三，估計共同危險率差的置信區(qū)間；其四，檢驗共同危險率差是否等于0。其中，第四項任務(wù)可以通過第三項任務(wù)間接完成。也就是說，當共同危險率差的置信區(qū)間不包含0時，就等于接受“H1：共同危險率差RD≠0”這個備擇假設(shè)。

2.1.2 高維表資料共同危險率差的點估計及置信區(qū)間估計

2.1.2.1 Mantel-Haenszel估計法

Mantel 和Haensael 于1959 年提出了分層權(quán)重，Sato 于1989 年提出了Sato 方差估計量［5］，在此基礎(chǔ)上，構(gòu)建出Mantel-Haenszel估計法［5］。

檢驗假設(shè)：H0：σMH=0，H1：σMH≠0，檢驗的顯著性水平為α。其檢驗統(tǒng)計量見式（8）：

2.1.2.2 最小風(fēng)險估計法

Mehrotra 和Railkar 于2000 年提出了最小風(fēng)險估計法［5］。

第1 步，基于最小風(fēng)險估計法估計高維表資料共同危險率差d^MR（簡稱MR估計量），見式（9）：

在式（10）中，αh和βh的計算分別見式（11）、式（12）：

在式（12）中，fh是第h層的分數(shù)，其計算見式（13）：

在式（16）中，C為連續(xù)性校正數(shù)，其計算見式（17）：

2.1.2.3 匯總評分估計法

Agresti于2013年提出了匯總評分估計法［5］。

第h層風(fēng)險率差評分的100（1-α）%置信區(qū)間見式（25）：

第2步，構(gòu)建風(fēng)險率差的匯總評分的100（1-α）%置信區(qū)間，見式（26）：

2.1.2.4 Klingenberg估計法

基于Mantel 和Haensael's 共同風(fēng)險率差以及Sato 方 差 估 計 量，Klingerberg 于2014 年 提 出 了Klingerberg 估計法［5］。

第1 步，基于Klingerberg 估計法估計高維表資料共同危險率差的置信區(qū)間中點，見式（29）：

第2步，構(gòu)建風(fēng)險率差的Klingerberg's 100（1-α）%置信區(qū)間，見式（30）：

在式（29）、式（30）、式（31）中，有關(guān)變量的定義如下：

P=∑hPh，Q=∑hQh，W=∑hwh；wh、Ph和Qh的計算分別見式（3）、式（6）和式（7）。

2.1.2.5 分層Newcombe估計法

Yan 和Su 于2010 年提出了分層Newcombe 估計法［5］。該法是基于分層的Wilson 置信區(qū)間法經(jīng)過改造后構(gòu)建而成。設(shè)合并后的2×2 表的第1 行上比例的Wilson 置信限的下限與上限分別為L1與U1；其第2 行上比例的Wilson 置信限的下限與上限分別為L2與U2。于是，共同危險率（或比例）差的100（1-α）%分層Newcombe 置信限的下限與上限分別為L與U，其計算見式（32）、式（33）：

在式（32）、式（33）中，λ1與λ2的計算分別見式（34）、式（35）：

2.2 高維表資料共同危險率差分析的SAS實現(xiàn)

2.2.1 問題與數(shù)據(jù)

【例1】文獻［4，6］提供了如下資料，見表2。試對7項研究的共同危險率差進行分析。

表2 阿司匹林預(yù)防心肌梗死后患者死亡與否的7項隨機對照研究結(jié)果

2.2.2 對例1資料共同危險率差分析的SAS實現(xiàn)

【例2】沿用例1 中的“問題與數(shù)據(jù)”，試對7 項研究的共同危險率差進行分析。

【分析與解答】設(shè)所需要的SAS程序如下：

【程序說明】在“tables 語句”中有3 個選項，在選項“cmh”后指定了進行優(yōu)比齊性檢驗的3種方法；在選項“commonriskdiff”后指定了進行共同危險率差檢驗的3 種方法；在選項“cl”后指定了進行共同危險率差置信區(qū)間估計的6種方法。

【SAS輸出結(jié)果及解釋】

以上輸出的是關(guān)于共同危險率差的6種置信區(qū)間估計結(jié)果，第2列為“阿斯匹林與安慰劑治療后死亡率之差值的估計值”，差值為負值，表明阿司匹林組的死亡率低于安慰劑組的死亡率，6 種方法得到的共同危險率差的95%置信區(qū)間都沒有包含0，表明“共同死亡率差不等于0”，即阿斯匹林與安慰劑治療后死亡率之間的差別有統(tǒng)計學(xué)意義，在治療心肌梗死時，阿斯匹林的治療效果比安慰劑好。

以上輸出的是關(guān)于共同危險率差是否等于0的3 種檢驗結(jié)果，均得到P＜0.01，說明阿斯匹林與安慰劑治療后死亡率之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在治療心肌梗死時，阿斯匹林的治療效果比安慰劑好。

以上是采用Cochran-Mantel-Haenszel 法（簡稱CMH 法）對合并的2×2 表資料進行3 種假設(shè)檢驗的結(jié)果，表明“兩種藥物（阿斯匹林與安慰劑）”與“兩種治療結(jié)果（死亡與生存）”之間存在關(guān)聯(lián)性（因第3 行上的備擇假設(shè)為“一般關(guān)聯(lián)”），具體地說，即阿斯匹林治療的死亡率低于安慰劑治療的死亡率。

以上輸出的是“普通優(yōu)比和相對風(fēng)險”的計算結(jié)果，其中，“普通”也叫做“共同或合并”。實際上，就是基于“Mantel-Haenszel 法”和“l(fā)ogit法”計算出來的校正“共同相對危險度”的估計值及其95%置信區(qū)間。在本例中，應(yīng)看“相對風(fēng)險（第1 列）”的兩種方法計算的結(jié)果（因為第1列上的結(jié)果為“死亡”，是研究者特別關(guān)注的結(jié)局）。RRMH=0.9143，其95%置信區(qū)間為［0.8664，0.9649］；RRL=0.9145，其95%置信區(qū)間為［0.8665，0.9651］。兩種方法得到的置信區(qū)間都不包含1，表明共同相對危險度小于1，即阿斯匹林對應(yīng)的死亡率小于安慰劑對應(yīng)的死亡率。

以上是基于“優(yōu)比的齊性檢驗”結(jié)果，可作為基于“危險率差的齊性檢驗”結(jié)果的參考。結(jié)果顯示，資料滿足齊性要求。

【統(tǒng)計結(jié)論與專業(yè)結(jié)論】在本例中，因95%置信區(qū)間不包含1，說明共同相對危險度與1之間的差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。由于RR=0.9145＜1，說明阿司匹林對應(yīng)的死亡率低于安慰劑對應(yīng)的死亡率。也就是說，相對于采用安慰劑而言，采用阿司匹林預(yù)防心肌梗死可明顯降低心肌梗死患者的死亡率。這與前面基于“普通風(fēng)險率差值置信限”計算結(jié)果所得結(jié)論是完全相同的。

3 討論與小結(jié)

3.1 討論

在SAS/STAT 的FREQ 過程［5］中，只給出了針對“優(yōu)比”的齊性檢驗，未給出針對“相對危險度”和“危險率差”的齊性檢驗（一般來說，對同一個資料而言，前述提及的幾種齊性檢驗結(jié)果基本接近，故在要求不高的前提下，可以將“優(yōu)比的齊性檢驗結(jié)果”作為“危險率差的齊性檢驗結(jié)果”的近似解）；SAS 基于6 種方法給出了關(guān)于共同危險率差及其置信區(qū)間的估計公式，其中，有3 種方法還可以直接對“共同危險率差是否等于0”進行假設(shè)檢驗。但SAS 并沒有明確交代前述提及的6 種方法哪些僅適用于“資料滿足齊性要求”，哪些方法適用于“資料不滿足齊性要求”。當使用者需要基于“危險率差”進行“Meta 分析”時，解決的辦法有兩種：其一，基于相 應(yīng) 的 公 式 和SAS 語 言 編 程［1，3-5，7-8］實 現(xiàn) 計 算；其二，使用專門用于Meta 分析的RevMan 軟件［9-10］實現(xiàn)計算。

3.2 小結(jié)

本文對g×2×2 表資料進行了危險率差分析，其內(nèi)容包括6 種“危險率差的點估計和置信區(qū)間估計方法”和3 種關(guān)于“危險率差是否等于0”的檢驗方法。通過一個實例并基于SAS軟件實現(xiàn)了危險率差分析，并對SAS輸出結(jié)果進行了解釋，做出了統(tǒng)計結(jié)論和專業(yè)結(jié)論。