劉志煜，孔亞偉，韓東建，和偉偉，楊永利，鄭穎穎，唐俊楠，上官佳紅，沈德良，張金盈

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院心血管內科 鄭州450052 2)河南省心臟損傷修復重點實驗室 鄭州450052 3)鄭州大學公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室 鄭州 450001

心力衰竭是由于心臟結構或功能異常而引起的呼吸困難、運動乏力、全身組織水腫等多種病情的臨床綜合征，可導致頻發(fā)急性左心衰、心臟驟停和心源性猝死等惡性后果[1]，其中終末期心力衰竭或稱難治性心力衰竭是心力衰竭患者病情進展的嚴重階段[2]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)是2018年正式上市的新型抗心力衰竭藥物，其代表藥物為沙庫巴曲纈沙坦[3]，與現(xiàn)有的血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)普利類藥物相比[4]，在PARADIGM-HF全球實驗中的紐約心臟病協(xié)會分級(NYHA)Ⅰ～Ⅲ級心力衰竭目標人群具有提高心功能、逆轉心肌重構和減少臨床終點事件發(fā)生等優(yōu)勢[5]。但由于ARNI上市時間較短，因此目前在國內外評估沙庫巴曲纈沙坦對終末期心力衰竭患者特別是NYHA Ⅳ級患者預后的研究還較少[4,6]。本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦的使用對于終末期心力衰竭患者的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象研究對象納入標準：年齡≥18歲；收縮壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；心功能NYHA Ⅳ級；嚴重心力衰竭癥狀伴隨呼吸困難和(或)最小運動量下乏力；多種水腫情況(肺/器官水腫、外周水腫)和(或)靜息狀態(tài)下心輸出量降低導致的外周低灌注。排除標準：腎小球濾過率(eGFR)<20 mL/min/1.73 m2；合并嚴重的心臟瓣膜性疾病或先天性心臟??；合并甲狀腺功能亢進癥、貧血等高動力性心臟??；中、重度肝功能不全。本研究最終納入鄭州大學第一附屬醫(yī)院確診的終末期心力衰竭患者共154例，其中沙庫巴曲纈沙坦治療組(ARN1組，50 mg/次，2次/d)87例，貝那普利治療組(ACEI組，10 mg/次，1次/d)67例 。

1.2 臨床資料的收集收集患者的基本臨床特征，包括年齡、心率、性別和高血壓、糖尿病等并發(fā)癥。患者入院后第2天清晨抽取空腹肘靜脈血4 mL置于抗凝管中送檢血常規(guī)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肝、腎功等常規(guī)檢查。超聲心動圖的數據包括左心室射血分數(LVEF)、左心室直徑、肺動脈壓、左心室舒張末容積(EDV)、左心室收縮末容積(ESV)和左心室壁瘤，使用Philips ie 33進行采集，由1名高年資心臟超聲醫(yī)師進行判斷。心力衰竭的治療方案由2位以上高年資心血管內科執(zhí)業(yè)醫(yī)師評估施行。病史定義為確診終末期心力衰竭并于2018年1月1日至2019年5月31日期間登記時間。隨訪期間至少接受1 a的其他心力衰竭常規(guī)治療，如利尿劑、螺內酯等(表1)，并且納入患者符合心臟輔助器械指證時，行CTR-D(埋藏式心臟再同步化除顫器)或起搏器手術[7]。

1.3 隨訪患者隨訪時間以首次入院為起始(登記注冊時間)，末次隨訪時間為截止。隨訪方式以門診隨訪和電話隨訪，隨訪對象為患者或患者直系親屬，隨訪時征得知情同意。隨訪終點事件包括急性心力衰竭入院和心源性死亡[5]。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0處理數據。應用t檢驗、χ2檢驗、Fisher精確概率法或秩和檢驗比較兩組患者基線資料的差異，應用差值t檢驗或秩和檢驗比較兩組患者治療前后心功能指標改善情況；應用Cox回歸模型分析不同藥物對臨床結局的影響，并計算風險比(hazard ratio，HR)和95%CI。亞組分析包括單層分組和復合分組。以“LVEF是否>35%”[8]“是否合并左心室壁瘤”“收縮壓是否>120 mmHg”“eGFR是否>90 mL/min/1.73 m2” 分別進行4×2單層分組，并應用Cox回歸模型分析ARNI在各個亞組人群中的保護作用。以“LVEF是否>35%”和患者“是否合并左心室壁瘤”分別進行2×2復合分層，應用Cox回歸模型分析ARNI在各個亞組人群中的保護作用。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者人群基線資料比較見表1。兩組年齡、高血壓病史、白細胞、左心室直徑等指標差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；與ACEI組相比，ARNI組內的LVEF基線更低，左心室壁瘤更多。

表1 兩組患者人群基線資料的比較

續(xù)表1

2.2 兩組患者治療前后心功能的比較見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能的比較

2.3 兩組患者治療后NYHA分布及終點事件比較見表3。由表3可知，經過ARNI治療后患者NYHA分級的分布優(yōu)于ACEI組(P<0.001)。ARNI組與ACEI組在1 a隨訪時復合終點事件和急性心衰入院事件差異有統(tǒng)計學意義；心源性死亡事件差異無統(tǒng)計學意義。在復合終點事件的累計生存分析中，與ACEI組患者相比，ARNI組患者具有明顯的1 a內生存優(yōu)勢(圖1)。

表3 兩組患者治療后NYHA分布及終點事件比較 例(%)

圖1 ARNI組和ACEI組患者生存曲線

2.4 Cox回歸分析結果以各個基線資料為自變量，復合終點事件是否發(fā)生和時間為因變量，進行Cox回歸分析，結果(表4)顯示治療方法[ARNI(以ACEI為對照)]、年齡、收縮壓、BMI、血小板計數、eGFR、肺動脈壓為影響因素，ARNI具有明顯的保護作用。

表4 終末期心力衰竭患者預后的單因素Cox回歸分析

取表4中P<0.01的因素，經共線性診斷分析，治療方式[ARNI (以ACEI為對照)]、收縮壓和eGFR 3個變量之間不存在共線性，VIF分別為1.010、1.006、1.006。以治療方式為解釋變量，收縮壓和eGFR為調整因素，采用逐步法進行多因素Cox回歸，結果(表5)顯示與ACEI相比，ARNI在終末期心力衰竭人群中具有明顯的保護作用。

表5 終末期心力衰竭患者預后的多因素Cox回歸分析

2.5 亞組分析結果8個單層亞組分析結果見圖2。由圖2可知，在“LVEF大于35%”“合并左心室壁瘤”“不合并左心室壁瘤”“收縮壓大于120 mmHg”“eGFR大于90 mL/min/1.73 m2”等5種亞組人群中，ARNI比ACEI具有更明顯的療效(HR<1.000，P<0.05)。

圖2 單層分組的亞組藥物療效對比

復合亞組分析結果見圖3。由圖3可知，在同時“LVEF小于35%”合并“伴左心室壁瘤”的人群中，分別使用單因素Cox回歸(ARNIvsACEI)和多因素Cox回歸(ARNIvsACEI，收縮壓和eGFR)分析后發(fā)現(xiàn)，ARNI與ACEI的療效差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.866，95%CI：0.106～7.080，P=0.893；HR=0.683，95%CI：0.077～6.096，P=0.733)。

圖3 復合分組的單因素及多因素Cox回歸分析結果

3 討論

心力衰竭患者出現(xiàn)心室結構受損或心臟射血能力降低，其會對患者的生活質量、預估生命長度以及治療費用造成嚴重負擔，有學者[9]預估其中終末期心力衰竭人群占比罹患心力衰竭人群6%～25%，但其中80%的患者會出現(xiàn)出院后3～6月易損期內發(fā)生惡性室性心律失常、反復急性左心衰發(fā)作入院、心源性休克或心源性死亡等嚴重事件[10-11]。基于目前的歐洲與國內心力衰竭指南推薦，在經過鹽量攝入控制和使用最優(yōu)化個體治療后仍有部分癥狀的慢性射血分數降低型心力衰竭(chronic HF with reduced EF，HFrEF)患者中，可以進行沙庫巴曲纈沙坦的劑量滴定，用來優(yōu)化替代經典的ACEI類和(或)血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物方案[1,10]。

本研究發(fā)現(xiàn)在回顧性分析實際臨床診治過程中，相比于ACEI藥物，ARNI被傾向于配給予終末期心力衰竭中的低射血分數危重患者，其人群特征是住院治療前更低的LVEF和更多的左心室壁瘤合并癥，同時ARNI組內更多的起搏器和CRT-D手術植入也提示著ARNI組內患者病情更加危重，而治療前不同藥物組別的LVEF的不同基線水平，可能是由于自2018年ARNI上市之后，越來越多的臨床試驗證明了ARNI在HFrEF患者人群中改善心功能的有效性和降低心源性死亡及再住院事件優(yōu)于傳統(tǒng)的ACEI類和ARB類藥物，所導致的臨床藥物選擇偏移[12]。

因此在進行單層亞組分析時，我們發(fā)現(xiàn)在“LVEF大于35%”和“是、否合并左心室壁瘤”時，ARNI都具有明顯的保護作用(P均<0.05)。雖然在“LVEF小于35%的亞組”中HR<1.00，但P>0.05，提示ARNI具有一定的保護傾向，但是回歸模型的建立不夠穩(wěn)固，這可能是由于亞組分析人數較少、亞組內發(fā)生的結局事件較少、隨訪時間較短、回顧性數據自身偏移等所導致。同樣的，復合亞組分析中觀測到了同上相似的結果，即ARNI可能比ACEI具有更強的保護傾向(HR均<1.00)，但P>0.05，提示回歸數據的穩(wěn)固性需要進一步驗證。因此，多中心、大樣本、長隨訪期間的控制基線的前瞻性亞組人群中的隨訪可能會得到更優(yōu)的結果。

在完成1 a的治療后，隨訪時發(fā)現(xiàn),在ARNI組和ACEI組內LVEF、左心室直徑、肺動脈壓、ESV、NT-proBNP等心功能指標和NYHA分級都得到了明顯改善，但EDV和左心室壁瘤僅在ARNI組內得到了改善，并且ARNI組內患者的所有心功能指標改善的效果都更加明顯，這與Wang等[13]的系統(tǒng)分析結果相一致，當患者接受至少3個月系統(tǒng)性的ARNI口服治療后，心功能和心肌重構會得到明顯改善，且超過同期ACEI或ARB的治療作用，尤其是在LVEF、左心室直徑和左心室容積改善效果中表現(xiàn)最為明顯；雖然在本實驗中治療前ARNI組內LVEF更低，但是相比于ACEI在隨訪時取得了更優(yōu)的心功能改善。在本實驗中，使用ARNI的人群在1 a內表現(xiàn)出了比ACEI組內人群更少的復合終點事件累計發(fā)生率，且對終末期心力衰竭人群具有很強的保護作用(HR=0.434)，這個結果提示ARNI在現(xiàn)實生活中可以幫助臨床醫(yī)師正確地管理心力衰竭的晚期患者，并改善其心功能，降低患者首次ARNI治療后的再發(fā)急性心衰住院風險，提高患者生活質量，改善預后，降低患者反復住院造成的經濟負擔；而兩組間在1 a隨訪期間所觀察到的相似的心源性死亡事件累計，可能是由于本次實驗的觀察人群在短期內的生存風險均較大，實驗觀察的時間較短以及部分患者失訪有關。

貝那普利在終末期心力衰竭的臨床治療中，可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，降低交感神經系興奮，進而對心室重構的發(fā)生機制產生抑制作用[14]；沙庫巴曲纈沙坦作為腦啡肽酶抑制劑和纈沙坦的合成制劑，具有獨特的雙重調節(jié)機制，在抑制RAAS系統(tǒng)的同時上調利鈉肽、緩激肽，發(fā)揮利鈉利尿作用，在穩(wěn)定心血管內皮系統(tǒng)、緩解心功能障礙、抑制心肌重構、抑制醛固酮的產生和抑制交感系統(tǒng)活性、擴張血管、控制高血壓和降低心血管缺血-再灌注損傷、降低室性心律事件風險、保護終末期腎臟功能中都發(fā)揮著比ACEI更明顯的作用，從而提高患者的心功能和遠期生存率[15-19]。既往研究顯示，Polito等[20]為期1 a的180例HFrEF患者(NYHA Ⅱ-Ⅲ級)前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)心力衰竭治療方案相比，調整后的ARNI在院外復合終點事件具有更強的保護性作用(HR=0.31，95%CI：0.11～0.83，P=0.019)；Rodil等[21]為期1.5 a的65人的ARNI單隊列終末期心力衰竭人群(NYHA Ⅲ和Ⅳ級患者占比分別為26%和74%)研究中發(fā)現(xiàn)，91%患者的NYHA分級得到了明顯改善，NYHA Ⅱ級和NYHA Ⅲ級的患者占比分別提高到了51%和40%(P=0.002)。

本研究仍存在一定的局限性：①本實驗為單中心回顧性研究，終末期心力衰竭的療效易受診治中心救治能力的影響。②生存質量分析作為患者用藥效果的重要指標，未能進行動態(tài)評估。③雖然本實驗明確了在實際診療過程中使用ARNI與ACEI的人群治療起始時具有不同的LVEF基線，但是在相同嚴重低射血分數基線的隊列研究仍需驗證。④單層、復合亞組分析時組內人群數量較少，ARNI的保護作用是否具有穩(wěn)固性需進一步驗證。因此，更進一步的較大樣本量、多中心、前瞻性、動態(tài)收集治療前后“明尼蘇達心力衰竭生存質量量表”“LVEF低于35%的危重患者的控制基線隊列”的終末期心力衰竭人群的臨床試驗尚待完善。

綜上所述，在終末期心力衰竭的診治過程中，與ACEI相比，ARNI被傾向于配給于終末期心力衰竭中的危重患者，并且在提高心功能、降低復合終點事件具有很強的保護作用。