王曉蕊，苗昌榮，鄭志君，李 嘉，楊 靜，邱 濤#

(1.唐山市協(xié)和醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 唐山 063000； 2.唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)科，河北 唐山 063000)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是中老年人常見的一種嚴(yán)重冠心病類型。臨床研究結(jié)果證實(shí)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊侵襲或破裂引起血小板功能亢進(jìn)、體積增大及黏附聚集，形成冠狀動(dòng)脈血栓是ACS關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制[1]。因此，抗血小板對(duì)ACS的治療非常重要，特別是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后的ACS患者需要長(zhǎng)期抗血小板聚集治療，以預(yù)防血小板再活化而發(fā)生支架血栓或缺血性事件[2-3]。血小板聚集率是血小板功能的檢測(cè)指標(biāo)，ACS、糖尿病和高血壓等血栓性疾病患者的血小板聚集率會(huì)升高；血小板聚集率越高，形成血栓的危險(xiǎn)性越大；抗血小板治療不僅能夠降低血小板聚集率，抑制血栓形成，而且可以使血栓溶解[4-5]。因此，測(cè)定血小板聚集率，既能觀察抗血小板藥的療效，有助于篩選藥物，也可作為預(yù)測(cè)血栓發(fā)生的重要參考指標(biāo)，在血小板聚集率的指導(dǎo)下，采取合理的抗血小板藥治療，可能對(duì)提高藥物療效、預(yù)防心血管事件發(fā)生有重要意義。因此，本研究探討了血小板聚集率指導(dǎo)下的抗血小板藥治療對(duì)PCI術(shù)后ACS患者血小板功能的抑制效果及對(duì)患者近期、遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，以期為有效的抗血小板治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2019年8月唐山市協(xié)和醫(yī)院收治的92例擬行PCI術(shù)的ACS患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》中ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)1支或多支血管狹窄>70%，行PCI術(shù)置入支架；(3)患者對(duì)術(shù)后抗凝方法知情并自愿接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心源性休克及嚴(yán)重肝、腎等器官功能損傷者；(2)患有惡性腫瘤及出血性疾病者；(3)術(shù)后抗凝治療前服用過非甾體抗炎藥等影響血小板功能的藥物者；(4)存在抗血小板藥禁忌證者；(5)術(shù)后不能參與完成隨訪者。本研究經(jīng)唐山市協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：LSZ2017-0137)。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為指導(dǎo)組和常規(guī)組，每組46例。指導(dǎo)組患者中，男性28例，女性18例；年齡45～70歲，平均(57.18±11.43)歲；合并高血壓13例，糖尿病9例，血脂異常14例；術(shù)后平均左心室射血分?jǐn)?shù)(52.31±4.62)%。常規(guī)組患者中，男性30例，女性16例；年齡44～68歲，平均(55.37±10.52)歲；合并高血壓12例，糖尿病11例，血脂異常15例；術(shù)后平均左心室射血分?jǐn)?shù)(53.44±4.83)%。兩組患者的年齡、性別、合并癥及術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù)等資料相似，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者在PCI術(shù)前均進(jìn)行抗血小板藥治療[6]，服用硫酸氫氯吡格雷片(規(guī)格：25 mg)、阿司匹林腸溶片(規(guī)格：100 mg)各300 mg。

術(shù)后，指導(dǎo)組患者根據(jù)二磷酸腺苷(ADP)介導(dǎo)的血小板聚集率指導(dǎo)抗血小板藥的用量。分別于用藥前、用藥后第2、3日，ADP介導(dǎo)檢測(cè)血小板聚集率：采集患者血樣3 ml，低速離心10 min后，取10 μl富血小板的上層血漿，加入ADP誘導(dǎo)劑10 μl，混勻，以3 000 r/min離心10 min，以血小板缺乏的血漿作為空白對(duì)照，采用透射光比濁法測(cè)定血小板聚集率，LBYNJ4型血小板聚集儀(北京普利生儀器有限公司)操作方法見說明書，血小板聚集率檢測(cè)在采血后2 h內(nèi)完成。血小板聚集率較用藥前降低>50%，提示藥物抑制血小板聚集，抗凝效果良好[6]。給予硫酸氫氯吡格雷片(規(guī)格同上)首劑300 mg，第2日檢測(cè)血小板聚集率達(dá)標(biāo)后，以75 mg/d口服，持續(xù)1年；若血小板聚集率未達(dá)標(biāo)，增加300 mg劑量；第3日檢測(cè)若仍未達(dá)標(biāo)，繼續(xù)增加300 mg劑量，并改用硫酸氫氯吡格雷片(規(guī)格同上)150 mg/d聯(lián)合阿司匹林腸溶片(規(guī)格同上)100 mg/d治療，持續(xù)治療1年。

常規(guī)組患者給予硫酸氫氯吡格雷片(規(guī)格同上)首劑300 mg后，繼續(xù)以75 mg/d口服，持續(xù)1年；同時(shí)服用阿司匹林腸溶片100 mg/d，持續(xù)治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)分別于治療前(T0)和治療后1個(gè)月(T1)、12個(gè)月(T2)采集患者晨起空腹肘靜脈血，采用TEG5000型凝血分析儀(美國(guó)Haemoscope公司)檢測(cè)血栓彈力圖(TEG)，比較兩組患者的凝血反應(yīng)時(shí)間(R)、凝固時(shí)間(K)和血栓最大幅度(MA)；采用BC-1800型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測(cè)血小板參數(shù)[血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板壓積(PCT)和血小板分布寬度(PDW)][7]。(2)比較兩組患者治療后1、12個(gè)月心源性死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓和靶血管血運(yùn)重建等主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生情況。(3)比較兩組患者T1、T2時(shí)出血并發(fā)癥發(fā)生情況，出血并發(fā)癥包括輕微(皮膚淤點(diǎn)、皮下及局部血腫、齒齦出血、口腔或皮膚黏膜出血及泌尿系出血)、次要(消化道出血)和主要出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 TEG指標(biāo)比較

T0時(shí)，兩組患者的R、MA和K比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與T0時(shí)比較，T1和T2時(shí)兩組患者的R、K均顯著延長(zhǎng)，MA顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T1時(shí)，指導(dǎo)組患者的R、K顯著長(zhǎng)于常規(guī)組，MA顯著低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后TEG指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of TEG indicators between two groups before and after

2.2 血小板參數(shù)比較

兩組患者T0時(shí)的PLT、MPV、PCT及PDW水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與T0時(shí)比較，T1和T2時(shí)兩組患者的PLT、MPV、PCT及PDW水平顯著降低；T1時(shí)，指導(dǎo)組患者的PLT、MPV、PCT及PDW水平顯著低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血小板參數(shù)比較Tab 2 Comparison of platelet parameters between two groups before and after

2.3 MACE發(fā)生情況比較

T1時(shí)，指導(dǎo)組患者的MACE發(fā)生率為6.52%，常規(guī)組患者為21.74%，指導(dǎo)組患者的MACE發(fā)生率顯著低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.389，P=0.036)；T2時(shí)，指導(dǎo)組患者的MACE發(fā)生率為15.22%，常規(guī)組患者為28.26%，兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.300，P=0.129)，見表3。

表3 兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of incidence of MACE between two groups before and after treatment [cases (%)]

2.4 出血情況比較

T1時(shí)，指導(dǎo)組患者的出血發(fā)生率為17.39%，常規(guī)組患者為13.04%，兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.337，P=0.562)；T2時(shí)，指導(dǎo)組患者的出血發(fā)生率為19.57%，常規(guī)組患者為17.39%，兩組的差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.072，P=0.788)，見表4。

表4 兩組患者出血情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of incidence of bleeding between two groups [cases (%)]

3 討論

PCI術(shù)能夠明顯改善ACS患者心肌血流灌注水平，在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量，但術(shù)后仍存在嚴(yán)重的支架內(nèi)血栓形成或再狹窄等問題，因此，術(shù)后抗血小板藥治療非常重要[8-9]。血小板聚集是患者術(shù)后血栓形成的重要因素，氯吡格雷和阿司匹林是ACS患者PCI術(shù)后常用的抗血小板藥，氯吡格雷是血小板ADP受體拮抗劑，其經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝后的活性產(chǎn)物可選擇性、不可逆地與血小板膜表面ADP受體P2Y12結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板聚集[10]。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果證實(shí)，單純使用氯吡格雷或氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于ACS患者PCI術(shù)后抗血小板治療均有較好的療效和安全性[11-13]。研究結(jié)果表明，氯吡格雷給予首次300 mg負(fù)荷劑量，可在90 min內(nèi)發(fā)揮較強(qiáng)的抗血栓形成作用，6 h內(nèi)藥效即可穩(wěn)定，其抗血小板聚集效率可達(dá)70%左右[14]。但有研究結(jié)果證實(shí)，氯吡格雷抗血小板的療效具有較大的個(gè)體差異，部分患者存在對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)現(xiàn)象(即ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%)，其可能原因有：(1)氯吡格雷服用劑量不合適，或患者未按照醫(yī)囑按時(shí)按量服用；(2)存在糖尿病、消化系統(tǒng)疾病等合并癥，影響藥物療效；(3)細(xì)胞色素P450酶蛋白活性不同，導(dǎo)致氯吡格雷代謝水平存在個(gè)體差異；(4)血小板膜表面P2Y12受體基因突變、CYP2C19基因功能多態(tài)性等[15]。王豪等[16]的研究結(jié)果證實(shí)，在抗血小板治療過程中，氯吡格雷低反應(yīng)患者發(fā)生MACE的概率明顯高于對(duì)氯吡格雷正常反應(yīng)者。因此，早期判斷藥物有效性對(duì)提高療效、改善患者預(yù)后具有重要意義。

TEG可反映動(dòng)脈血液凝固和纖維蛋白形成過程的動(dòng)態(tài)變化，臨床冠心病、心肌梗死及心絞痛等血栓性疾病常見R、K明顯縮短，而MA明顯升高，提示凝血因子和纖維蛋白原功能亢進(jìn)，血小板聚集功能亢進(jìn)[17-18]。研究結(jié)果表明，監(jiān)測(cè)TEG能夠更好地反映ACS患者的凝血狀態(tài)，其中MA是預(yù)測(cè)血液高凝狀態(tài)的敏感指標(biāo)[19]。血小板參數(shù)，PLT反映血小板生成與衰亡；MPV反映血小板功能和活性；PDW反映血小板再生率和體積差異程度，通常與MPV呈正相關(guān)。研究結(jié)果表明，檢測(cè)血小板參數(shù)對(duì)ACS患者預(yù)后判斷、評(píng)估血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定臨床價(jià)值[20]。林樂健等[21]的研究結(jié)果表明，雙倍劑量氯吡格雷強(qiáng)化治療用于氯吡格雷低反應(yīng)患者1個(gè)月能夠顯著降低血小板聚集率，降低1年隨訪期MACE發(fā)生率，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。施鴻毓等[22]的研究結(jié)果表明，增加氯吡格雷的劑量能夠明顯降低氯吡格雷低反應(yīng)ACS患者的血小板聚集率，且無嚴(yán)重出血事件。本研究中，在血小板聚集率指導(dǎo)下，及時(shí)調(diào)整對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)患者的用藥方案，結(jié)果顯示，治療后1個(gè)月，指導(dǎo)組患者的R、K均顯著延長(zhǎng)，且長(zhǎng)于常規(guī)組；MA、PLT、MPV、PCT及PDW水平均顯著降低，且低于常規(guī)組；指導(dǎo)組患者的MACE發(fā)生率顯著低于常規(guī)組，但出血發(fā)生率與常規(guī)組相近，說明調(diào)整劑量后，高劑量氯吡格雷能夠有效改善患者血小板聚集功能和凝血狀態(tài)，降低MACE發(fā)生率，提高療效及安全性。提示早期檢測(cè)血小板聚集率指導(dǎo)用藥，對(duì)ACS患者PCI術(shù)后的臨床治療具有重要價(jià)值。但本研究結(jié)果結(jié)果顯示，治療后12個(gè)月，指導(dǎo)組和常規(guī)組患者TEG各項(xiàng)指標(biāo)、血小板參數(shù)及MACE發(fā)生率、出血發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明血小板聚集率指導(dǎo)下用藥對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后無明顯影響，可能是因?yàn)楸狙芯恐兄徽{(diào)整了首次負(fù)荷劑量，而未改變后期維持劑量。

綜上所述，血小板聚集率指導(dǎo)的抗血小板藥治療能夠顯著降低ACS患者血小板聚集功能，改善血液凝固狀態(tài)，降低近期MACE發(fā)生率，改善ACS患者PCI術(shù)后近期預(yù)后，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。