楊火梅

新余市人民醫(yī)院，江西 新余 338000

卵巢癌是臨床常見的婦科惡性腫瘤，大多數患者在確診時已是疾病晚期，5年生存率較低［1］。目前，卵巢癌的主要臨床治療方案為腫瘤細胞減滅術聯(lián)合術后化療，國內一線化療方案為鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療，其中以紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物較為常見［2］。人類乳腺癌易感基因（BRCA）參與細胞周期調控、DNA 修復、基因轉錄調節(jié)等過程，其功能失活與乳腺癌、卵巢癌發(fā)生存在一定聯(lián)系［3］。近年來，有研究認為，乳腺癌1 號基因（breast and ovarian canoer suscepti-bility gene1，BRCA1）與紫杉類及鉑類藥物療效存在相關性，可用于提示患者預后及化療療效［4］。核苷酸切除修復交叉互補基因1（excision repair cross-complementary gene 1，ERCC1）是核苷酸切除修復途徑的關鍵基因，其表達可能與卵巢癌患者的化療敏感性及預后存在聯(lián)系［5］。本文旨在探究紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期卵巢癌的療效與BRCA 表達水平的相關性，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年3 月至2019年10 月于新余市人民醫(yī)院收治的82例行紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療的晚期卵巢癌患者臨床資料，根據患者化療敏感性進行分組，分為敏感組（n=59）和不敏感組（n=23）。敏感組患者年齡為27～57 歲，年齡（39.46±10.25）歲，腫瘤分期為Ⅲ期者31例，Ⅳ期者28例。不敏感組患者年齡為28～59 歲，年齡（40.63±10.74）歲，腫瘤分期為Ⅲ期者13例，Ⅳ期者10例。兩組患者一般資料具備可比性（P>0.05）。

1.2 納入與排除標準

（1）納入標準：①經病理檢查，符合卵巢癌診斷標準［6］者；②年齡＞18 歲者；③臨床分期均為Ⅲ期及以上者；④行腫瘤細胞減滅術者。（2）排除標準：①臨床資料缺失者；②入院前進行抗腫瘤治療者；③合并全身其他惡性腫瘤者；④哺乳期或妊娠期者；⑤卵巢癌復發(fā)或繼發(fā)性卵巢癌者。

1.3 研究方法

兩組患者均行腫瘤細胞減滅術，由同組醫(yī)師進行?；颊咝g前均實施紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，化療方案為紫杉醇（北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20066640，劑型：注射液，規(guī)格：5 mL/30 mg）175 mg/m2+卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181，劑型：粉劑注射用劑型，規(guī)格：50 mg/支）AUC5～7，每3周為1周期療程，患者進行2～3周期化療，化療后再進行腫瘤細胞減滅術。兩組患者手術后均進行6～8 周期的紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，兩組患者化療前均進行抗過敏處理。

1.4 評估標準

1.4.1 化療敏感性評估標準化療敏感：患者進行以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療結束后，6 個月內患者疾病未進展或復發(fā)?；煵幻舾校夯颊哌M行以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療結束后，6 個月內患者疾病復發(fā)，或治療期間出現(xiàn)疾病進展。

1.4.2 BRCA1、ERCC1 表達評估標準兩組患者癌組織均使用免疫組化法進行檢測。BRCA1 以腫瘤細胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒著色為陽性，ERCC1 以腫瘤細胞核和/或細胞質出現(xiàn)棕黃色顆粒著色為陽性，多呈條索狀彌散分布。根據細胞染色強度，分為（-）陰性，（+）弱陽性，（++）中陽性，（+++）強陽性。以（-）、（+）為低表達，（++）、（+++）為高表達。

1.4.3 療效評估標準參照實體瘤臨床療效評定標準［7］進行評價。完全緩解（CR）：患者全部病灶消失。部分緩解（PR）：患者病灶與治療前相比，病灶長徑縮小總和≥30%。病情穩(wěn)定（SD）：患者病灶與治療前相比，長徑縮小總和<30%或增加<20%。疾病進展（PD）：患者病灶與治療前相比，長徑總和增加>20%。

1.5 觀察指標

探究兩組患者不良反應差異，比較兩組患者BRCA1、ERCC1 表達率差異，經Spearman 相關系數分析晚期卵巢癌患者療效與BRCA1、ERCC1 表達率的相關性。

1.6 統(tǒng)計學方法

本研究采用統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0 對數據進行分析處理，不良反應、BRCA1、ERCC1 表達情況以例（%）表示，采用χ2檢驗、Fisher 精確概率檢驗、秩和檢驗，相關性分析采用Spearman 相關分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者BRCA1 表達率比較

敏感組患者BRCA1 高表達率高于不敏感組（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者BRCA1表達率比較［例（%）］

2.2 兩組患者不良反應比較

兩組患者不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應比較［例（%）］

2.3 兩組患者ERCC1 表達率比較

敏感組患者ERCC1 高表達率均低于不敏感組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者ERCC1表達率比較［例（%）］

2.4 相關性分析

全部患者治療后，CR 者12例，PR 者36例，PD 者23例，SD 者11例。經Spearman 相關分析，晚期乳腺癌患者療效與BRCA-1 表達水平呈正相關（r=0.317，P=0.039）與ERCC1 表達水平呈負相關（r=-0.424，P=0.024）。

3 討論

卵巢癌是卵巢的惡性腫瘤，大多數為卵巢原發(fā)性癌癥，患者早期癥狀主要為下腹部不適，不具備特異性，晚期癥狀可出現(xiàn)貧血、消瘦、乏力等［8］。卵巢癌的臨床治療與手術為主，多數患者術后進行輔助化療，以期縮小病灶，控制病情，但部分患者療效不理想。紫杉醇屬于植物類抗癌藥，主要通過促進微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂。卡鉑屬于第二代鉑類抗癌藥，生化作用與順鉑類似，但神經毒性、腎毒性遠低于順鉑，且胃腸道反應較輕。

此前有研究認為，在晚期卵巢癌患者確診后，行腫瘤細胞減滅術前實施化療，有助于達到更顯著的臨床治療效果［9］。本研究結果顯示，兩組患者不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義，說明不同化療敏感性對晚期卵巢癌患者化療并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義。后期可進一步擴大樣本量，以期探究行紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療對晚期乳腺癌患者不良反應的影響。

鉑類藥物用于治療腫瘤患者的主要依據在于破壞DNA 分子，干擾DNA 合成，其作用機制為進入腫瘤細胞后，與DNA 結合，形成Pt-DNA 加合物，導致DNA 鏈內交聯(lián)或鏈間交聯(lián)，使DNA 復制異常，進而抑制腫瘤細胞分裂。因此，腫瘤細胞DNA 修復能力對鉑類藥物療效存在影響。BRCA1 屬于負性調控因子，其參與細胞周期檢測點的調節(jié)，是一種主要與DNA 損傷修復相關的抑癌基因，其作用機制為通過激活DNA損傷檢測點而阻止其凋亡。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)，耐藥的卵巢癌患者癌組織細胞中BRCA1的高表達可使腫瘤細胞獲得耐藥性［10］。對人類而言，由化學藥物導致的DNA 損傷主要通過核苷酸切除修復途徑來進行修復，其中ERCC1 是DNA 修復途徑中最主要的基因之一。此前有研究證實，ERCC1 基因的過度表達可使卵巢癌患者對順鉑產生耐藥，不利于患者臨床獲益［11］。本研究結果顯示，兩組患者BRCA1、ERCC1 表達率均差異有統(tǒng)計學意義，且敏感組患者BRCA1 高表達率均高于不敏感組，敏感組患者ERCC1 高表達率均低于不敏感組，說明低表達BRCA1、高ERCC1 可導致晚期卵巢癌患者化療敏感性降低。而經Spearman相關分析，晚期乳腺癌患者療效與BRCA1 表達水平呈正相關，與ERCC1 表達水平呈負相關。此前谷海燕等［12］學者研究證實，化療可影響癌癥組織中BRCA1、ERCC1 表達，進而影響腫瘤對化療的敏感性，應予以臨床重視。

綜上所述，術前行紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期卵巢癌患者可上調BRCA1、ERCC1 表達率，對患者療效、不良反應影響不顯著，經Spearman 相關分析證實，高BRCA1、ERCC1 表達率不利于晚期卵巢癌患者臨床獲益。