吳振波 鄧籌芬 譚曉輝

1廣東省江門(mén)市婦幼保健院兒科 529000；2南方醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，廣東江門(mén) 529000

川崎病（KD）的病理變化主要是全身非特異性血管炎，是一種常見(jiàn)的嬰兒急性病。KD的臨床表現(xiàn)包括淋巴發(fā)炎、皮膚黏膜損傷、發(fā)熱等，嚴(yán)重的會(huì)造成冠狀動(dòng)脈損傷，發(fā)生心肌梗死、血栓、冠狀動(dòng)脈閉塞等，更有甚者會(huì)發(fā)生猝死。在幼兒獲得性心臟病中KD的發(fā)病率最高［1］。有資料顯示，KD 患兒在出生后3 個(gè)月發(fā)病率并不高，并且往往沒(méi)有典型的臨床表現(xiàn)，容易錯(cuò)過(guò)治療時(shí)機(jī)，進(jìn)而威脅患兒的冠狀動(dòng)脈等部位［2-3］。日本的學(xué)者研究表明，不完全KD（iKD）占KD的13.8%［4］。中國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，19.4%的KD 患兒的表現(xiàn)不典型或不完全［5］。廣東省江門(mén)市婦幼保健院兒科2018年9 月25 日收治1 名2 個(gè)月27 d 大女?huà)?，因“肺炎”入院，治療至? 天猝死，尸解鑒定為“KD，左、右冠狀動(dòng)脈瘤并出血，心包積血致心功能障礙”。本文回顧該病例的臨床資料，并查閱中外文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)分析報(bào)道。

1 臨床資料

患兒，女，2 個(gè)月27 d，因“發(fā)熱、咳嗽1 d的”于2018 年9 月25 日入院。入院前1 d接觸“感冒”媽媽后開(kāi)始發(fā)熱，熱峰39 ℃，陣發(fā)性咳嗽，少痰，無(wú)皮疹，排黃色稀爛便4～5次/d。既往史：無(wú)特殊。否認(rèn)傳染病接觸史，按計(jì)劃接種疫苗。個(gè)人史：G2P2，足月，剖宮產(chǎn)，出生無(wú)窒息、搶救史；出生體質(zhì)量2.42 kg，身長(zhǎng)49 cm。家族史：父母都是聾啞人，母親藥物致聾，患兒有一個(gè)哥哥，身體健康。入院體查：體質(zhì)量5.25 kg，血壓76/45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，反應(yīng)可，生長(zhǎng)發(fā)育正常，外觀無(wú)畸形，無(wú)特殊面容，顏面、四肢無(wú)發(fā)紺，皮膚及黏膜無(wú)黃染、皮疹及出血點(diǎn)，雙側(cè)球結(jié)膜無(wú)充血，淋巴結(jié)無(wú)腫大，未見(jiàn)草莓舌、唇部皸裂，咽充血（+），呼吸39 次/min，雙肺呼吸音稍粗，可聞及少許痰鳴音。心前區(qū)無(wú)明顯腫脹，心率135 次/min，心律齊，心音有力，未聞雜音。脾、肝肋下無(wú)腫大，未出現(xiàn)壓痛、反跳痛，未觸及包塊，腸鳴音4 次/min。雙下肢無(wú)水腫，指趾端無(wú)硬腫、脫皮。神經(jīng)系統(tǒng)未見(jiàn)異常。2018 年9 月25 日血常規(guī)示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）26.33×109/L，淋巴細(xì)胞百分比（LY）26.50%，單核細(xì)胞百分比（MONO）15.80%，中性粒細(xì)胞百分比（NEUT）54.70%，血紅蛋白（HGB）95 g/L，紅細(xì)胞壓積（HCT）0.29，血小板計(jì)數(shù)（PLT）515×109/L；C 反應(yīng)蛋白（CRP）152.90 mg/L；降鈣素原（PCT）＜0.10 ng/mL；肌酸激酶（CK）65 U/L，肌酸激酶MB 型同工酶（CK-MB）87 U/L，α-羥丁酸脫氫酶513 U/L，L-乳酸脫氫酶503 U/L；肝腎功能未見(jiàn)異常。胸部X 線(xiàn)正位片：雙側(cè)肺紋理增多、增粗、紊亂；雙下肺沿肺紋理可見(jiàn)片絮狀密度增高影，邊緣模糊；雙側(cè)肺門(mén)結(jié)構(gòu)正常，縱隔居中，未見(jiàn)增寬；心影大小、形態(tài)、位置未見(jiàn)異常；雙側(cè)膈面光整，雙側(cè)肋膈角銳利；這提示支氣管肺炎。2018年9 月26 日心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速。大便常規(guī)+潛血、肺炎支原體抗體、肺炎衣原體免疫球蛋白M（IgM）抗體、合胞病毒及腺病毒IgM 抗體、甲乙型流感病毒抗原均為陰性。入院后予頭孢噻肟舒巴坦靜脈滴注抗感染（0.26 g，q8h），0.25 mg吸入用異丙托溴銨溶液加1.00 mg 吸入用布地奈德混懸液，霧化吸入，bid。住院第2 天中午起患兒體溫降至正常無(wú)反復(fù)，一般情況可，咳嗽無(wú)加重，無(wú)氣促、呼吸困難及發(fā)紺。第3 天復(fù)查血常 規(guī)WBC 18.56×109/L，NEUT 64.20%，LY 22.70%，MONO 9.1%，HGB 81 g/L，HCT 0.26，PLT 514×109/L，CRP 108.60 mg/L。2018 年9 月28 日咽拭子培養(yǎng)：銅綠假單胞菌3+，對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢噻肟等均敏感。血培養(yǎng)：陰性。第5 天復(fù)查血常規(guī)：WBC 16.67×109/L，NEUT 66.40%，LY 19.90%，MONO 9.4%，HGB 80 g/L，HCT 0.25，PLT 521×109/L；CRP 90.30 mg/L。第6、7、8 天晨查房患兒吃奶、精神、反應(yīng)可，咳嗽減輕，查體均未發(fā)現(xiàn)異常陽(yáng)性體征。第8 天上午復(fù)查血常規(guī)：WBC 18.7×109/L，NEUT 55.60%，MONO 11.5%，HGB 87 g/L，HCT 0.28，PLT 598×109/L，CRP 104.50 mg/L。11：00 左右患兒突發(fā)全身膚色蒼白，顏面發(fā)紺，呼吸淺弱，刺激無(wú)反應(yīng)，肢端涼，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間（CRT）6 s，心率100 次/min，心音低鈍。立即予持續(xù)心肺復(fù)蘇1 h無(wú)效，宣布臨床死亡。

經(jīng)家長(zhǎng)同意，本院委托南方醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院于2018 年10 月8 日對(duì)患兒尸體進(jìn)行解剖，鑒定死因。尸解報(bào)告如下：心臟質(zhì)量32.4 g，心內(nèi)見(jiàn)暗紅色流動(dòng)性血液，約4 ml；心外膜見(jiàn)血凝塊覆蓋1，心內(nèi)膜光滑；動(dòng)脈導(dǎo)管閉合，卵圓孔未閉，大小為1.4 cm×1.0 cm，室間隔無(wú)缺損；肺動(dòng)脈與左心耳間見(jiàn)1.5 cm×0.8 cm×0.6 cm 隆起2，質(zhì)硬，表面見(jiàn)出血，左前降支局部擴(kuò)張，內(nèi)見(jiàn)血栓3；右心耳處見(jiàn)1.3 cm×1.0 cm×0.5 cm 隆起4，質(zhì)硬，表面見(jiàn)出血；心肌切面未見(jiàn)異常，左室壁厚0.8 cm，右室壁厚0.2 cm，室間隔厚0.6 cm；各瓣膜完好，三尖瓣周徑4.8 cm，肺動(dòng)脈瓣周徑2.8 cm，二尖瓣周徑3.1 cm，主動(dòng)脈瓣周徑2.8 cm；肺動(dòng)脈通暢，主動(dòng)脈未見(jiàn)異常。鏡檢、病理：心外膜散在炎細(xì)胞浸潤(rùn)，散在心肌嗜酸性變，部分心肌斷裂；左冠狀動(dòng)脈前降支血管壁結(jié)構(gòu)不清晰，血管壁內(nèi)彌漫性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維增生，血管腔內(nèi)附壁血栓形成；左冠狀動(dòng)脈旋支管壁及管腔未見(jiàn)異常；右冠狀動(dòng)脈血管壁結(jié)構(gòu)不清晰，血管壁內(nèi)彌漫性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維增生，血管腔內(nèi)附壁血栓形成圖5～7。基因檢測(cè)：對(duì)尸體皮膚進(jìn)行SNP 微陣列芯片檢查，檢測(cè)項(xiàng)目為人類(lèi)基因組拷貝數(shù)變異（CNVs）及雜合性丟失（AOH），檢測(cè)結(jié)果arr［hg19］（1-22，X）×2。結(jié)果分析：在Illumina Infinium?OmniZhongHua-8v1.3 Beadchip 檢測(cè)范圍內(nèi)，未見(jiàn)基因組拷貝數(shù)變異（CNVs）及雜合性丟失（AOH）。綜上所述，系統(tǒng)剖驗(yàn)及法醫(yī)病理學(xué)檢查結(jié)合病歷資料及專(zhuān)家會(huì)診意見(jiàn)分析認(rèn)為，患兒系因左、右冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈瘤并出血，心包內(nèi)積血致心功能障礙而死亡，KD是根本死因。

2 討 論

圖1 心包填塞，心臟表面見(jiàn)大量血凝塊包裹 圖2 左冠狀動(dòng)脈前降支于左室前壁靠近肺動(dòng)脈處破裂伴周?chē)窘M織出血（箭頭處） 圖3 左冠狀動(dòng)脈前降支管腔擴(kuò)張明顯，內(nèi)見(jiàn)附壁血栓形成 圖4 右冠狀動(dòng)脈靠近右心耳處破裂伴周?chē)窘M織出血（箭頭處） 圖5 左冠狀動(dòng)脈前降支血管壁結(jié)構(gòu)不清晰，血管壁內(nèi)彌漫性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維增生，血管腔內(nèi)附壁血栓形成（HE ×100） 圖6 左冠狀動(dòng)脈左旋支血管結(jié)構(gòu)及管腔未見(jiàn)異常（HE ×40） 圖7 右冠狀動(dòng)脈前降支血管壁結(jié)構(gòu)不清晰，血管壁內(nèi)彌漫性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維增生，血管腔內(nèi)附壁血栓形成（HE ×100）

1967 年，日本研究者川崎富首次對(duì)KD 進(jìn)行了報(bào)道，而后各個(gè)國(guó)家地區(qū)都出現(xiàn)了該種病例，而具體的致病原因目前仍處于研究探索階段，有研究人員提出可能是感染等因素引起的非正常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致患者全身性血管炎癥。KD發(fā)病率較高的地區(qū)在亞洲，其中嬰兒更為常見(jiàn)。80%左右的患兒年齡小于5 歲，而年齡低于3 個(gè)月的嬰兒KD 發(fā)病率不高，但發(fā)生iKD的概率很高，且發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害（CALs）的概率也較高［6-7］。KD 主要診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：發(fā)熱時(shí)間≥5 d，伴以下5 項(xiàng)中4 項(xiàng)者，且排除其他發(fā)熱疾?。?］。⑴皮疹，斑丘疹；⑵四肢末端變化，急性期手掌與足底紅斑、硬性水腫，恢復(fù)期皮膚膜狀脫落；⑶頸部淋巴結(jié)腫大，直徑＞1.5 cm。⑷唇部皸裂，口腔黏膜損傷，草莓舌口腔或咽部彌漫性紅斑；⑸眼部結(jié)合膜充血，無(wú)分泌物。iKD 主要診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：發(fā)熱時(shí)間≥5 d，上述5 項(xiàng)表現(xiàn)未達(dá)到4 項(xiàng)［3］。KD 冠狀動(dòng)脈病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：⑴小于5 歲患兒冠狀動(dòng)脈主干直徑＞3.0 mm，5 歲及以上兒童＞4.0 mm；⑵或冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z 值≥2.0；⑶或冠狀動(dòng)脈局部?jī)?nèi)徑較周?chē)?jié)段明顯擴(kuò)大≥1.5 倍。冠狀動(dòng)脈瘤［1，8-11］：大于5 歲患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張內(nèi)徑相較正常情況低于1.5 倍，或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張內(nèi)徑小于4 mm，診斷為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或小型冠狀動(dòng)脈瘤；冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑為4～8 mm 診斷為中型冠狀動(dòng)脈瘤；大于8 mm，則診斷為巨型冠狀動(dòng)脈瘤。

由于3 個(gè)月齡以下嬰兒KD 發(fā)病率低，往往沒(méi)有典型的臨床表現(xiàn)，易誤診、漏診，進(jìn)而威脅患兒的冠狀動(dòng)脈等部位［2-3］。因此，學(xué)者們不斷探索如何通過(guò)體征以外的指標(biāo)去早期識(shí)別、預(yù)測(cè)CALs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。日本研究者Harada［12］提出采用計(jì)分法對(duì)KD 冠狀動(dòng)脈瘤進(jìn)行診斷，包括：⑴WBC＞12×109/L；⑵PLT＜350×109/L；⑶CRP 強(qiáng)陽(yáng)性，40 mg/L；⑷HCT＜0.35；⑸血漿白蛋白＜35 g/L；⑹年齡≤1 年；⑺性別為男性。在病發(fā)1 周內(nèi)進(jìn)行計(jì)分，符合則得1 分，分?jǐn)?shù)超過(guò)4 分則診斷為KD 并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤高危因素。國(guó)內(nèi)學(xué)者段泓宇等［13］報(bào)道，發(fā)熱時(shí)間、CRP 水平、靜脈注射用丙種球蛋白（IVIG）使用情況是主要的KD 冠狀動(dòng)脈病變危險(xiǎn)因素。CRP的合成部位在肝臟，是急性發(fā)病時(shí)常見(jiàn)的血清蛋白，機(jī)體突發(fā)疾病時(shí)，血清中的CRP含量會(huì)異常增多，CRP結(jié)合血小板激活因子（PAF）后，會(huì)對(duì)血小板產(chǎn)生花生四烯酸以及血小板的聚集產(chǎn)生抑制作用，引發(fā)機(jī)體炎癥。段泓宇等［13］、Kobayashi 等［14］提出，CRP 水平通常與復(fù)發(fā)率相關(guān)，CRP顯示強(qiáng)陽(yáng)性時(shí)，患者冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)病率顯著提高。CRP可有效預(yù)測(cè)CALs的發(fā)生，是一種獨(dú)立危險(xiǎn)因子，CRP 中度升高（20～100 mg/L）時(shí)，CALs 發(fā)生率是正常或輕度升高（＜20 mg/L）者的2.450倍，而CRP重度升高（＞100 mg/L）時(shí)，CALs 發(fā)生率是正?；蜉p度升高者的6.003 倍（重度較輕度風(fēng)險(xiǎn)為2.450×2.450）。

通常情況下，KD 發(fā)病10 d 內(nèi)給予IVIG 治療，可以迅速緩解急性期癥狀，提高患兒心肌酶水平，還可以顯著降低冠狀動(dòng)脈的病變率［1］。其機(jī)制可能為：⑴IVIG 可與血管L2 受體結(jié)合，抑制免疫復(fù)合物作用，減輕血管炎癥；⑵促進(jìn)免疫復(fù)合物從可溶性向難溶性轉(zhuǎn)化，隨后可通過(guò)吞噬細(xì)胞清除，抑制Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)；⑶IVIG 抑制B 細(xì)胞活性，從而減少了抗體生成；⑷與毒素發(fā)生中和；⑸抑制了血小板的聚集，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)［13］。

本病例尸解鑒定結(jié)果示：患兒系因左、右冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈瘤并出血，心包內(nèi)積血致心功能障礙而死亡，KD 是根本死因。尸解測(cè)量左、右冠狀動(dòng)脈瘤大小分別為：1.5 cm×0.8 cm×0.6 cm、1.3 cm×1.0 cm×0.5 cm，為巨大冠狀動(dòng)脈瘤。回顧本病例特點(diǎn)如下。⑴為3 個(gè)月內(nèi)小嬰兒；⑵有呼吸道感染癥狀，可能為KD 誘因之一；因?yàn)橛醒芯匡@示，KD 是一種與感染相關(guān)的疾病，KD 有季節(jié)性感染的特征，春夏季發(fā)病率明顯較高，有年度暴發(fā)趨勢(shì)［15-17］；地區(qū)發(fā)病率也存在較大差異，高原地區(qū)的發(fā)病率較低，而人口密度大的城市發(fā)病率明顯較高，由此證明KD的發(fā)病可能是由于感染；⑵起病及進(jìn)展均隱匿：病初雖有發(fā)熱，但在抗感染及對(duì)癥治療后消退，熱程短，僅2 d 余，未達(dá)到iKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)熱≥5 d 這個(gè)必備條件，直至猝死均無(wú)典型的KD 陽(yáng)性體征，經(jīng)治療咳嗽也減輕，給臨床醫(yī)生一種治療有效的假象，難以與KD相聯(lián)系。由此可見(jiàn)，本例的臨床表現(xiàn)較報(bào)道的iKD 病例更隱匿、更不典型。但是，患兒WBC、CRP 持續(xù)升高，抗感染治療后無(wú)明顯下降，提示存在持續(xù)的嚴(yán)重炎性反應(yīng)，同時(shí)PLT 增多及貧血，按Harada 計(jì)分法［12］評(píng)分6 分，具備KD 并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤高危因素，若早期警惕，完善超聲心動(dòng)圖檢查加以判斷，及早使用IVIG，或許可改善病情及預(yù)后。國(guó)內(nèi)外一些研究表明，iKD的臨床特征可能比KD 要少，但是兩者實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)卻表現(xiàn)一致［18-20］。因此，關(guān)注實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變將有助于iKD的診斷。

綜上所述，根據(jù)既往研究及本病例特點(diǎn)，筆者認(rèn)為，年齡小于3 個(gè)月的嬰兒出現(xiàn)呼吸道感染、發(fā)熱癥狀，并在接受常規(guī)治療之后未有好轉(zhuǎn)，或癥狀雖好轉(zhuǎn)，但伴有WBC、CRP等炎性指標(biāo)升高、PLT 顯著或持續(xù)升高，HCT 降低者，應(yīng)高度警惕iKD，并通過(guò)超聲心動(dòng)圖實(shí)時(shí)檢測(cè)其冠狀動(dòng)脈情況，以早期識(shí)別、明確診斷，有適應(yīng)證及早使用IVIG，對(duì)減輕或減少冠狀動(dòng)脈的損害、防止冠狀動(dòng)脈瘤形成及血栓性阻塞等KD嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要［13］。