張峪涵 廖成鉅 羅昊棟 劉群 李桂華

廣東省東莞市松山湖中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 523326

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見(jiàn)于老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病，典型的臨床癥狀主要是運(yùn)動(dòng)功能障礙，包括運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常。凍結(jié)步態(tài)（freezing of gait，F(xiàn)OG）是PD 患者中主要致殘性的運(yùn)動(dòng)癥狀，表現(xiàn)為患者在活動(dòng)時(shí)，尤其是起步和轉(zhuǎn)身時(shí)，無(wú)任何明顯原因突然無(wú)法活動(dòng)或繼續(xù)前進(jìn)，感覺(jué)腳粘在地面，往往需要原地踏步或等待幾秒至幾分鐘，才能以慌張步態(tài)的形式前行，或者是單腳貼地拖動(dòng)幾步才能恢復(fù)正常行走［1］。目前對(duì)PD 患者出現(xiàn)FOG的機(jī)制尚不明確，而且此類(lèi)運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)多巴胺類(lèi)藥物療效欠佳，該類(lèi)患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)和致殘率高，加重了家庭護(hù)理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能［2］，故臨床醫(yī)生應(yīng)該引起高度的重視。

近年來(lái)研究顯示，PD 患者除了運(yùn)動(dòng)功能障礙，還表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能癥狀及焦慮抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀；這些非運(yùn)動(dòng)癥狀起病隱匿，容易被運(yùn)動(dòng)癥狀所掩蓋，常常被神經(jīng)科醫(yī)師忽略。尤其是PD 患者發(fā)病早期已經(jīng)出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能改變，但大多不是常見(jiàn)的遺忘型認(rèn)知功能障礙，而是表現(xiàn)為多個(gè)單項(xiàng)認(rèn)知結(jié)構(gòu)域異常，其中主要是執(zhí)行功能損害［3］。由于PD 患者出現(xiàn)FOG的機(jī)制不明，有些學(xué)者推測(cè)其與執(zhí)行功能障礙有關(guān)，因此本文就相關(guān)內(nèi)容做如下研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018 年1 月至2019 年6 月在東莞市松山湖中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的原發(fā)性PD 患者105 例，男性51 例（48.6%），女性54 例（51.4%），年齡51～78 歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2016 版中國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）患者知情同意，可配合完成問(wèn)卷調(diào)查及認(rèn)知功能量表評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦炎、腦外傷、腦血管病、藥物、代謝等所致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況調(diào)查 由統(tǒng)一培訓(xùn)過(guò)的神經(jīng)科醫(yī)師使用臨床調(diào)查表對(duì)全部患者的一般情況及相關(guān)資料進(jìn)行采集，包括性別、年齡、起病年齡、病程史等。

1.2.2 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)價(jià) 運(yùn)用統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表第三部分（UPDRS Ⅲ）評(píng)價(jià)PD 患者運(yùn)動(dòng)功能。采用修訂的Hoehn-Yahr（H-Y）分期量表進(jìn)行PD 患者運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)。共計(jì)8 個(gè)級(jí)別，級(jí)別越高，患者的病情越重。評(píng)估病情嚴(yán)重程度：0 期（無(wú)體征），1 期（單側(cè)患病），1.5 期（單側(cè)患病，并影響到軀干），2.0 期（雙側(cè)患病），2.5 期（雙側(cè)患病，姿勢(shì)反射較差），3.0 期（雙側(cè)患病，姿勢(shì)平衡障礙），4.0 期（重度殘疾，但可行走、站立），5.0 期（只能臥床或輪椅）。

1.2.3 FOG的評(píng)價(jià)及分組采用凍結(jié)步態(tài)問(wèn)卷（NFOGQ）、UPDRS 量表的評(píng)分及神經(jīng)科醫(yī)師臨床觀(guān)察，評(píng)估PD 患者FOG［5］。根據(jù)NFOGQ 第一部分區(qū)別凍結(jié)步態(tài)是否發(fā)生，當(dāng)患者在行走、轉(zhuǎn)彎或者起步時(shí)覺(jué)得腳粘在地面上，即第3項(xiàng)評(píng)分≥1分；結(jié)合UPDRS 量表第14項(xiàng)，行走過(guò)程中有無(wú)凍結(jié)。評(píng)估醫(yī)師發(fā)現(xiàn)PD 患者起步時(shí)無(wú)法邁出第一步或轉(zhuǎn)彎時(shí)無(wú)法啟動(dòng)，則被分為FOG組，不滿(mǎn)足此項(xiàng)條件者被分為NFOG組。

1.2.4 非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)價(jià)運(yùn)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)估患者的總體認(rèn)知能力。采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)估PD 患者的總體認(rèn)知能力及各認(rèn)知功能領(lǐng)域（執(zhí)行功能、命名、注意力、語(yǔ)言、抽象思維、記憶力、定向力）。焦慮評(píng)估采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA），抑郁評(píng)估采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD），生活質(zhì)量評(píng)估采用39項(xiàng)PD調(diào)查表（PDQ39），睡眠狀況采用愛(ài)潑沃斯嗜睡量表（ESS）。所有檢查均在患者的藥物開(kāi)期狀態(tài)進(jìn)行。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0 軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料的比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，以M（P25，P75）形式表示；計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以百分率（%）表示，樣本間率的比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床資料比較 入組的PD 患者FOG發(fā)病率為41.9%（44/105）。FOG組、NFOG組性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；FOG組與NFOG組年齡、病程相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組帕金森病患者一般資料比較

2.2 兩組患者的運(yùn)動(dòng)功能比較 FOG組與NFOG組的UPDRS Ⅲ評(píng)分、H-Y 分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能比較［M（P25，P75）］

2.3 兩組患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀比較 FOG組與NFOG組非運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)價(jià)，PDQ39、MoCA 評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），MMSE、HAMA、HAMD 及ESS 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分比較（分）

2.4 MoCA 各項(xiàng)評(píng)分比較 FOG組與NFOG組MoCA各項(xiàng)評(píng)分比較，執(zhí)行功能評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），命名、注意力、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶及定向力比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組帕金森病患者M(jìn)oCA各認(rèn)知功能領(lǐng)域的評(píng)分比較（分,）

表4 兩組帕金森病患者M(jìn)oCA各認(rèn)知功能領(lǐng)域的評(píng)分比較（分,）

注：FOG組為帕金森病患者伴凍結(jié)步態(tài)（FOG），NFOG組為帕金森病患者不伴FOG；MoCA為蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表

3 討 論

本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，入組的PD 患者FOG 發(fā)病率為41.9%。既往國(guó)外研究資料顯示，F(xiàn)OG 在輕癥PD的發(fā)生率約26%，重癥患者的發(fā)生率達(dá)80%［6］。國(guó)內(nèi)有資料顯示，F(xiàn)OG的發(fā)生率為44.3%［7］，本文與之一致。通過(guò)對(duì)入組的PD 患者進(jìn)行分組并進(jìn)行組間比較，年齡較大、病程較長(zhǎng)、UPDRS Ⅲ與PDQ39評(píng)分較高、MoCA 評(píng)分較低的PD 患者易出現(xiàn)FOG。Forsaa 等［8］的研究提示FOG 常見(jiàn)于PD 晚期，發(fā)生率隨病程延長(zhǎng)而增加。

在臨床工作中觀(guān)察到FOG大部分出現(xiàn)在合并有癥狀波動(dòng)的PD 患者，當(dāng)患者處于“關(guān)”期時(shí)，跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，提示FOG 與基底神經(jīng)核多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)儲(chǔ)備減少有關(guān)［9］。有學(xué)者認(rèn)為，膽堿能和多巴胺能神經(jīng)元共同受損會(huì)導(dǎo)致PD 患者發(fā)生FOG，特別是在患者執(zhí)行雙重任務(wù)過(guò)程中，需要對(duì)復(fù)雜運(yùn)動(dòng)進(jìn)行協(xié)調(diào)并集中注意力時(shí)，更易出現(xiàn)跌倒［10］。當(dāng)PD患者合并認(rèn)知功能障礙時(shí)，更多表現(xiàn)為姿勢(shì)步態(tài)—平衡障礙，提示深入探討PD患者的認(rèn)知結(jié)構(gòu)域有助于了解FOG的發(fā)病機(jī)制。先前國(guó)外已有學(xué)者對(duì)PD 患者，不同認(rèn)知結(jié)構(gòu)域分項(xiàng)研究，結(jié)果提示執(zhí)行功能、注意力和視空間與步態(tài)-姿勢(shì)平衡關(guān)聯(lián)密切［11］。

本項(xiàng)研究中，PD FOG組與NFOG組患者認(rèn)知功能均有不同程度的損害，在MMSE 評(píng)分方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MoCA 評(píng)分方面，結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道［12］，我們做了各項(xiàng)的深入分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)OG組在執(zhí)行功能方面評(píng)分較低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與此前國(guó)外的報(bào)道一致［13］。分析這可能是因?yàn)镕OG 患者執(zhí)行功能受損后，當(dāng)處理運(yùn)動(dòng)行為等日常活動(dòng)內(nèi)容時(shí)尤其困難，就出現(xiàn)步態(tài)異常。PD 患者隨著病情進(jìn)展，基底核神經(jīng)細(xì)胞變性逐漸加重，導(dǎo)致姿勢(shì)運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)平衡功能障礙，而額葉皮質(zhì)區(qū)病變則使患者在步態(tài)控制、運(yùn)動(dòng)的設(shè)計(jì)規(guī)劃、記憶和抽象思維、概念的形成和轉(zhuǎn)換等高級(jí)皮層活動(dòng)的代償能力較無(wú)FOG患者減弱。利用功能磁共振對(duì)全腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析顯示，PD FOG 患者存在腦橋核神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常［14］。隨后通過(guò)磁共振功能影像學(xué)的方法，分析PD FOG 患者的腦部結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)在高分辨率磁共振T1 加權(quán)成像模式下，F(xiàn)OG 患者雙側(cè)前中部扣帶回和右側(cè)額葉局部皮質(zhì)萎縮，提示FOG 可能與額葉認(rèn)知功能障礙相關(guān)［15］。有研究發(fā)現(xiàn)，PD FOG 患者存在異常的腦橋核功能連接網(wǎng)絡(luò)，主要涉及皮質(zhì)-腦橋核-小腦通路和參與視覺(jué)信息處理的顳葉皮質(zhì)，并有腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)顯著異常，這些區(qū)域的異常均影響運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和認(rèn)知功能的相關(guān)傳導(dǎo)通路［16］。

本研究結(jié)果顯示，兩組在體現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度的日常生活質(zhì)量PDQ39評(píng)分方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)OG組在該項(xiàng)目得分明顯高于NFOG組。既往有學(xué)者提出PD 患者的步態(tài)平衡障礙與非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)，尤其是與睡眠障礙、精神癥狀、植物神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀［17］。

綜上所述，本文通過(guò)對(duì)PD 患者的臨床資料分析顯示，年齡較大、病程較長(zhǎng)、UPDRS Ⅲ與PDQ39 評(píng)分較高、MoCA評(píng)分較低的PD患者易出現(xiàn)FOG；其中FOG患者在認(rèn)知功能損害方面，執(zhí)行能力受累較重。本項(xiàng)研究著重分析了FOG患者的認(rèn)知障礙特征，將有助于理解FOG的發(fā)病機(jī)制，以便預(yù)測(cè)FOG的發(fā)生并提前干預(yù)以降低跌倒發(fā)生的概率，為患者制定康復(fù)治療計(jì)劃提供客觀(guān)依據(jù)，制定有效的治療措施，提高患者的生活質(zhì)量。