林智君 鄭冼華 王萍 劉洲

1廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湛江 524023；2廣東省婦幼保健院，廣州 510010；3嶺南師范學(xué)院，湛江 524048

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）又稱震顫麻痹，是一種常見于中老年人的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)生率僅次于阿爾茨海默病，主要的病理特征為黑質(zhì)致密部的多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)元進(jìn)行性以及選擇脫失和紋狀體多巴胺含量減少［1-2］。左旋多巴是PD 目前最主要最有效的治療方法，然而，長(zhǎng)期使用左旋多巴會(huì)誘發(fā)異動(dòng)癥（levo-dopa induced dyskines，LID）的發(fā)生，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。PD 異動(dòng)癥危險(xiǎn)因素較多，其中左旋多巴每日等效劑量、藥物治療時(shí)間、發(fā)病年齡被認(rèn)為是PD 異動(dòng)癥的最主要危險(xiǎn)因素，其發(fā)生機(jī)制尚未闡明，尤其在發(fā)病年齡影響異動(dòng)癥發(fā)生率的機(jī)制探討文獻(xiàn)較為鮮見。另外，既往研究認(rèn)為異動(dòng)癥是隨著左旋多巴劑量的延長(zhǎng)和增加而發(fā)生的常見并發(fā)癥之一，一般在用藥5～10 年后出現(xiàn)異動(dòng)癥［3-4］。那么PD發(fā)病年齡與用藥后出現(xiàn)異動(dòng)癥的時(shí)間是否存在關(guān)聯(lián)，本研究以PD 發(fā)病年齡為切入點(diǎn)，通過對(duì)發(fā)生藥源性異動(dòng)癥的96 例PD 患者不同年齡段的發(fā)病特點(diǎn)進(jìn)行分析，尋找PD的發(fā)病年齡與用藥后出現(xiàn)異動(dòng)癥的時(shí)間的相關(guān)性，為查明PD異動(dòng)癥發(fā)生的機(jī)理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年10 月至2021 年1 月在廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診625 例的PD 患者，男332例，女293例，年齡范圍為30～87歲，年齡（60.1±9.3）歲。均為長(zhǎng)期接受左旋多巴藥物治療的患者，其中發(fā)生LID 96例。所有調(diào)查者填寫知情同意書。本研究經(jīng)廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 研究方法

1.2.1 PD診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)診斷符合《中國(guó)PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》中PD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 異動(dòng)癥判定標(biāo)準(zhǔn)［1］根據(jù)帕金森綜合評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)分，滿足UPDRS 第32 項(xiàng)≥1 分被診斷為異動(dòng)，UPDRS IV 異動(dòng)癥評(píng)分（第32、33、34、35 項(xiàng)）均0 分患者為非異動(dòng)。不滿足本研究異動(dòng)癥定義的不納入研究。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 所有納入研究的患者符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且連續(xù)服用左旋多巴6 個(gè)月以上，未服用抗精神藥物；同時(shí)排除精神行為異?；颊撸喜?yán)重心、肝、腎等軀體疾病患者，合并嚴(yán)重感染、惡性腫瘤。

1.4 臨床表現(xiàn) 96 例LID 患者異動(dòng)形式多樣，主要表現(xiàn)為肌張力障礙54例，其中常伴疼痛15例，16例投擲運(yùn)動(dòng)，5例舞蹈樣動(dòng)作，10例表現(xiàn)為肌痙攣，肌張力高，其中2例不能靜坐，9例患者反復(fù)刻板動(dòng)作。

1.5 觀察指標(biāo) 將96 例LID 患者設(shè)為異動(dòng)癥組，其他未并發(fā)異動(dòng)癥的患者設(shè)為非異動(dòng)癥組。分別調(diào)查異動(dòng)癥患者的臨床表現(xiàn)、發(fā)病年齡、服藥時(shí)間等，找出引起LID的PD發(fā)病年齡特點(diǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 藥源性異動(dòng)癥的相關(guān)因素分析 分析PD 藥源性異動(dòng)癥的相關(guān)因素顯示，女性發(fā)病率略高男性（P＞0.05），與非異動(dòng)癥相比，異動(dòng)組左旋多巴等效劑量低（P＞0.05），左旋多巴的治療時(shí)間長(zhǎng)（P＜0.05）。異動(dòng)組的年齡、PD 發(fā)病年齡均比非異動(dòng)癥組低（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組帕金森病患者的臨床資料比較

2.2 PD 發(fā)病年齡與LID的發(fā)生情況 根據(jù)PD 發(fā)病年齡的分布情況，45 歲以下PD 患者59 例，發(fā)生LID 30 例，發(fā)生率為50.85%，46～55 歲174 例，發(fā)生LID 31 例，發(fā)生率為17.82%，56～65 歲249 例，發(fā)生LID 25 例，發(fā)生率為10.04%，66 歲以上143 例，發(fā)生LID 10 例，發(fā)生率為6.99%，即隨著發(fā)病年齡的增加，LID 發(fā)生的比例逐漸降低（χ2=71.081，P＜0.001）。

2.3 PD 異動(dòng)癥患者的PD 發(fā)病年齡與左旋多巴治療時(shí)間的情況 針對(duì)左旋多巴的治療時(shí)間，PD發(fā)病年齡在65歲以下患者左旋多巴治療3年內(nèi)更容易患LID，其次為3～5年（46～55 歲差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），其中45 歲以下在3 年內(nèi)LID 發(fā)生率高達(dá)75.0%，即PD 發(fā)病年齡小更容易患LID。見表2。

表2 LID患者的PD發(fā)病年齡與左旋多巴治療時(shí)間的分析

3 討 論

PD 異動(dòng)癥是左旋多巴治療誘導(dǎo)的最常見的并發(fā)癥，其主要表現(xiàn)為頭部或肢體等產(chǎn)生非自主性晃動(dòng)，眼球運(yùn)動(dòng)障礙，有時(shí)會(huì)有伴隨呼吸節(jié)律不規(guī)整等問題。腿、前臂的受累與背外側(cè)紋狀體損傷早期有關(guān)［5］，輕度異動(dòng)癥的出現(xiàn)將影響患者的日常生活能力，隨著病程的增加，異動(dòng)癥日益加重，甚至導(dǎo)致功能殘疾，患者生活不能自理，給患者的身心造成嚴(yán)重的傷害。而異動(dòng)癥的出現(xiàn)，使原發(fā)疾病的病情更加復(fù)雜化，增加治療的難度［6］。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，PD藥源性異動(dòng)癥多發(fā)生于左旋多巴治療超過5 年的患者，發(fā)生率為12%～27%，低于國(guó)外報(bào)道水平［7］。因此，學(xué)者們一直在努力探索異動(dòng)癥的發(fā)病機(jī)制［8］，尤其在PD的發(fā)病年齡對(duì)異動(dòng)癥發(fā)生率的影響，是近幾年來的研究熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD 患者左旋多巴治療時(shí)間、PD 發(fā)病年齡、左旋多巴劑量均能影響藥源性異動(dòng)癥的發(fā)生，均是發(fā)生藥源性異動(dòng)癥的主要因素，與前人研究結(jié)果一致［9-10］。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過卡方檢驗(yàn)分析，不同發(fā)病年齡組與異動(dòng)癥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PD 發(fā)病年齡越早，出現(xiàn)LID的概率就越高，其中45 歲以下者中LID的發(fā)生率高達(dá)50.85%。既往研究發(fā)現(xiàn)，PD 發(fā)病年齡為異動(dòng)癥潛在的危險(xiǎn)因素。既往國(guó)外一項(xiàng)5 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，異動(dòng)癥在高齡起病的PD 患者明顯低于低齡發(fā)病的PD患者，在70 歲以后發(fā)病的PD 患者中僅16%出現(xiàn)異動(dòng)癥，而在40～50 歲PD 發(fā)病率高達(dá)50.00%［11-12］。本研究的結(jié)果基本與之一致，但LID的發(fā)生率略低于以上研究?？赡茉蚴潜狙芯坎捎脟?guó)內(nèi)左旋多巴的治療，或者人種不同導(dǎo)致LID的發(fā)生率不同。對(duì)于發(fā)生的例數(shù)隨著年齡增加而減少的原因，有文獻(xiàn)分析年輕患者有較強(qiáng)的神經(jīng)可塑性，雖然接觸左旋多巴劑量較低，多巴胺神經(jīng)元損害較輕，但發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)卻愈高［13］。

本次研究發(fā)現(xiàn)，PD 患者LID的發(fā)生率隨著年齡增大而減少。對(duì)于PD 發(fā)病年齡在45 歲以下的年輕患者，左旋多巴治療前3年LID發(fā)生率最高，第5年后最低，即LID的發(fā)生大部分均出現(xiàn)在5 年以內(nèi)；而對(duì)于66 歲以上PD 患者則不同，第3～5 年內(nèi)LID的發(fā)生率最高。因此，PD 年輕發(fā)病患者服藥早期更容易發(fā)生LID，老年發(fā)病患者服藥后期出現(xiàn)LID的概率大，說明PD 年輕發(fā)病患者更容易發(fā)生LID，而且LID 一般在較短的左旋多巴療程發(fā)生，這進(jìn)一步為探討LID的機(jī)制提供參考。產(chǎn)生這結(jié)果的可能機(jī)制：異動(dòng)癥發(fā)生機(jī)理一般認(rèn)為是多巴胺非生理性刺激導(dǎo)致而成，最新研究發(fā)現(xiàn)，它涉及多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)及其通路改變，牽涉的腦區(qū)包括基底核區(qū)、紋狀體-丘腦-皮質(zhì)通路以及其他腦區(qū)［14］?？傊?，不同年齡患者體內(nèi)多巴胺系統(tǒng)的功能不同，有關(guān)左旋多巴在人體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)研究顯示，不同年齡患者體內(nèi)左旋多巴的代謝動(dòng)力學(xué)不同［13］。PD 患者一般存在黑質(zhì)-紋狀體病理改變，使多巴胺能神經(jīng)元逐漸減少，對(duì)多巴胺的儲(chǔ)存和調(diào)節(jié)顯著下降，低濃度的生理性、內(nèi)源性多巴胺和高濃度外源性細(xì)胞外和血漿多巴胺產(chǎn)生分離現(xiàn)象，導(dǎo)致外源性多巴胺顯著波動(dòng)［15］。而年輕PD 患者體內(nèi)的多巴胺的合成和儲(chǔ)存較老年P(guān)D 患者減少，從而使得多巴胺的釋放不協(xié)調(diào)，導(dǎo)致外原性多巴胺的波動(dòng)加速，導(dǎo)致異動(dòng)癥在年輕PD 患者中提前出現(xiàn)；其次由于PD 患者腦部黑質(zhì)紋狀體變性神經(jīng)，使多巴胺脈沖式刺激［16］。紋狀體棘狀神經(jīng)元上多巴胺受體受到異常波動(dòng)性刺激，紋狀體多巴胺神經(jīng)元變性使丘腦底核異常興奮，引起下游基因表達(dá)、信號(hào)傳導(dǎo)，加上年輕PD 患者有較強(qiáng)的神經(jīng)元可塑性，容易發(fā)生改變，促使本已失衡的多巴胺能通路功能異常加速［17］。因此，在多種腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)參與下促使突觸前、突觸間和突觸后產(chǎn)生變化，最終導(dǎo)致異動(dòng)癥的提前出現(xiàn)。最后，年輕PD 病患者腦內(nèi)黑質(zhì)細(xì)胞的丟失數(shù)量較老年P(guān)D 患者多，說明年輕PD 患者體內(nèi)黑質(zhì)細(xì)胞丟失速度快，因此也加速了異動(dòng)癥的發(fā)生。

總之，由于目前異動(dòng)癥的產(chǎn)生機(jī)理比較模糊，加上本次研究由于條件有限，本研究只能根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，從神經(jīng)遞質(zhì)角度推測(cè)PD 發(fā)病年齡對(duì)LID 影響的機(jī)理，下一步擬擴(kuò)大樣本，掌握更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，為尋找LID 發(fā)病機(jī)理提供更準(zhǔn)確、更有價(jià)值的線索。