朱靖，陳少源，陳敏

1.華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳518000；2.深圳市第四人民醫(yī)院醫(yī)療部，廣東 深圳518000

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)主要是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊侵襲、破裂，導(dǎo)致完全或不完全閉塞性血栓形成[1-2]，具有較高的發(fā)病率和死亡率。冠狀鈣化作為冠脈硬化的常見形式，也是導(dǎo)致院內(nèi)不良心血管事件(MACE)發(fā)生的重要因素[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，冠脈粥樣硬化斑塊的鈣化具有骨鈣化特征，人體內(nèi)存在“骨-血管軸”，骨因子通過“骨-血管軸”參與了冠脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，骨因子在調(diào)節(jié)糖脂代謝、維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用[4]。因此，早期監(jiān)測(cè)循環(huán)中骨保護(hù)素(OPG)、骨橋蛋白(OPN)、骨鈣素等骨分泌蛋白，對(duì)于評(píng)價(jià)ACS患者冠脈硬化及院內(nèi)MACE的發(fā)生具有重要意義[5]。本研究對(duì)ACS患者的血清OPG等骨因子水平和院內(nèi)MACE的發(fā)生情況進(jìn)行相關(guān)性分析，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月至2020年10月華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的469例ACS患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019)》[6]中關(guān)于ACS的相關(guān)診治標(biāo)準(zhǔn)；②冠脈造影檢查證實(shí)至少有一支冠脈的管腔狹窄程度≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重器質(zhì)性病變、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或自身免疫系統(tǒng)疾病者；②合并急、慢性感染疾病者；③既往有冠狀動(dòng)脈手術(shù)治療史；④碘劑過敏無法完成冠狀動(dòng)脈造影檢查者。469例患者中男性281例，女性188例；年齡45~79歲，平均(64.58±6.76)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)方法 所有患者于清晨在空腹?fàn)顟B(tài)下采集5 mL外周靜脈血液樣本放置到肝素鈉抗凝管內(nèi)，在室溫環(huán)境下放置40 min后進(jìn)行離心操作，離心速度設(shè)定為3 000 r/min，血清分離后將其放置于-80℃的低溫環(huán)境下保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定血清樣本的骨保護(hù)素(OPG)、骨橋蛋白(OPN)和骨鈣素等骨因子水平，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，所有檢驗(yàn)操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)(1)比較OPG高表達(dá)組和低表達(dá)組患者院內(nèi)MACE發(fā)生情況。以所有ACS患者的血清OPG平均值的近似值(400 μg/L)為臨界值，將所有ACS患者分為OPG高表達(dá)組(血清OPG水平≥400 μg/L)和OPG低表達(dá)組(血清OPG水平＜400 μg/L)，比較兩組患者的院內(nèi)MACE發(fā)生情況；(2)比較MACE組和非MACE組患者的血清骨因子水平。按照是否發(fā)生院內(nèi)MACE將所有ACS患者分為MACE組和非MACE組，比較兩組患者的血清骨因子水平；(3)分析ACS患者血清骨因子水平與院內(nèi)MACE發(fā)生率的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較-采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)性分析血清骨因子水平和院內(nèi)MACE發(fā)生率的相關(guān)性，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 OPG高表達(dá)組和低表達(dá)組患者的院內(nèi)MACE發(fā)生情況比較OPG高表達(dá)組患者的院內(nèi)MACE總發(fā)生率為20.39%，明顯高于OPG低表達(dá)組的5.32%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 OPG高表達(dá)組和低表達(dá)組患者的院內(nèi)MACE發(fā)生率比較[例(%)]

2.2 MACE組和非MACE組患者的血清骨因子水平比較MACE組患者的血清OPG、OPN水平明顯高于非MACE組，骨鈣素明顯低于非MACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 MACE組和非MACE組患者的血清骨因子水平比較(μg/L，±s)

表2 MACE組和非MACE組患者的血清骨因子水平比較(μg/L，±s)

組別 例數(shù)OPGOPN骨鈣素MACE組56561.12±54.1511 245.74±1 034.178 103.79±903.66非MACE組413378.56±31.037 916.25±816.5410 675.52±1 174.39 t值42.947 437.757 126.803 1 P值0.000 10.000 10.000 1

2.3 ACS患者血清骨因子水平與院內(nèi)MACE發(fā)生率相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，ACS患者的血清OPG、OPN水平與院內(nèi)MACE發(fā)生率呈正相關(guān)(r=0.813、0.358，P=0.006、0.011)，骨 鈣 素 水 平 與 院 內(nèi)MACE發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.322，P=0.019)，見圖1。

圖1 OPG與院內(nèi)MACE發(fā)生率的相關(guān)性

3 討論

ACS主要是因動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，炎癥細(xì)胞釋放多種炎癥因子，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管腔狹窄或阻塞，進(jìn)而引發(fā)心肌細(xì)胞缺血缺氧等一系列臨床癥狀和體征[7]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓完全或不完全阻塞不僅是ACS病情發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，也可在短時(shí)間內(nèi)引起惡性心律失常、心肌梗死、心力衰竭等院內(nèi)MACE事件發(fā)生，對(duì)ACS患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅[8]。

OPG不僅參與了骨重構(gòu)和骨細(xì)胞分化、生成和活性，同時(shí)還涉及到免疫調(diào)節(jié)、血管鈣化的生成等過程[9]。OPG水平的持續(xù)升高，體現(xiàn)了因持續(xù)性炎癥反應(yīng)和血管損傷導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而對(duì)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)行評(píng)估[10]。本研究結(jié)果顯示，血清OPG高表達(dá)的ACS患者，其院內(nèi)MACE發(fā)生率(20.39%)明顯高于OPG低表達(dá)的患者(5.32%)。分析原因，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子和中性粒細(xì)胞等炎癥因子在OPG誘導(dǎo)、促使下向血管內(nèi)膜遷移，增加了ACS患者術(shù)后早期的缺血、再灌注損傷以及對(duì)心肌組織的破壞[11]。與此同時(shí)，OPG還能夠在一定程度上抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的活性，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能性紊亂，促使早期MACE的發(fā)生[12]。此外，OPG還能夠上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9的活性，基質(zhì)分解加快而導(dǎo)致冠脈斑塊表面的纖維帽變脆變薄，斑塊逐漸向不穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)變[13]，斑塊破裂的可能性大大增加。

OPN是一種非膠原性骨基質(zhì)糖蛋白，廣泛分布在組織和細(xì)胞中，參與了骨重構(gòu)調(diào)節(jié)、固有免疫和炎癥等多種生理過程[14]。骨鈣素是一種由成骨細(xì)胞合成的特異性糖蛋白，參與了骨、糖脂代謝的調(diào)節(jié)和維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[15]。相關(guān)研究證實(shí)，OPG、OPN、骨鈣素等在血管鈣化過程中發(fā)揮重要作用，參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過程，并且與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[16]。本研究對(duì)比了發(fā)生院內(nèi)MACE患者和未發(fā)生院內(nèi)MACE患者的各項(xiàng)骨因子水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MACE組患者的血清OPG、OPN水平均明顯高于非MACE組，MACE組患者的骨鈣素水平明顯低于非MACE組。另外，本研究對(duì)ACS患者的血清骨因子水平與院內(nèi)MACE發(fā)生情況進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，ACS患者的血清OPG、OPN水平與院內(nèi)MACE發(fā)生率呈正相關(guān)，骨鈣素水平與院內(nèi)MACE發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。上述結(jié)果證實(shí)了血清OPG、OPN和骨鈣素等骨因子水平與冠脈鈣化關(guān)系密切，在一定程度上促進(jìn)了院內(nèi)MACE的發(fā)生。

總之，血清OPG、OPN、骨鈣素水平與ACS患者院內(nèi)MACE的發(fā)生密切相關(guān)，對(duì)于預(yù)測(cè)院內(nèi)MACE的發(fā)生具有重要意義。本研究為單中心、非隨機(jī)對(duì)照的回顧性研究，研究樣本數(shù)量偏少，有待后續(xù)擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究證實(shí)。