王天鈺，楊敏

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州 遵義563003

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種單克隆漿細(xì)胞來源的惡性腫瘤[1]，相關(guān)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)資料顯示，其發(fā)病率達(dá)3/10萬，約占血液系統(tǒng)腫瘤的10%[2]，其最常見的并發(fā)癥之一為腎臟損害，約一半的患者在多發(fā)性骨髓瘤首發(fā)時(shí)就會表現(xiàn)出腎臟的受累[3]。腎細(xì)胞癌(renal cellcarcinoma)亦被簡稱為腎癌，占成人惡性腫瘤的2%~3%，其中90%為透明細(xì)胞癌，我國腎癌的發(fā)病率逐年上升[4]。既往已有文獻(xiàn)報(bào)道過多發(fā)性骨髓瘤合并腎癌的病例，一方面,多發(fā)性骨髓瘤患者免疫系統(tǒng)受損，易導(dǎo)致腎癌的發(fā)生；另一方面，多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用烷化劑化療，烷化劑的用量與腎癌的發(fā)生也有聯(lián)系[5-6]，但這種病例并不常見。本文回顧性分析了1例多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)腎癌患者的臨床資料,同時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行討論，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 病例簡介

患者女性，55歲，2019年7月因體檢發(fā)現(xiàn)腎功能異常就診于我院，行骨髓象檢查示(圖1)：幼稚漿細(xì)胞11.5%，成熟漿細(xì)胞1.0%，形態(tài)學(xué)特征與多發(fā)性骨髓瘤相符。血清蛋白電泳(圖2)：白蛋白，40.50；α1球蛋白，4.70；α2球蛋白，6.00；β球蛋白，3.00；β球蛋白2，1.50；γ球蛋白，44.30；β2微球蛋白，2 098 5.00 ng/mL；免疫球蛋白：免疫球蛋白G，63.00 g/L；免疫球蛋白A，0.09 g/L；免疫球蛋白M，0.45 g/L；補(bǔ)體C3，0.58 g/L；免疫球蛋白E，9.51 IU/mL；補(bǔ)體C4，0.036 g/L。血清游離lambda輕鏈6 700 mg/L，血尿游離kappa輕鏈183 mg/L，血尿游離lambda輕鏈10 250 mg/L；血清免疫固定電泳：SP(+)，IgG(+)，λ(+)，結(jié)合各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果，明確診斷為多發(fā)性骨髓瘤，并開始規(guī)律予以BD方案1個(gè)療程、BLD方案6個(gè)療程、LD方案1個(gè)療程化療，經(jīng)治療患者腎功能得到改善，但多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)指標(biāo)無明顯好轉(zhuǎn)。于2020年3月返院化療時(shí)行腹部彩超發(fā)現(xiàn)左腎占位，在回顧了患者發(fā)病以來的所有影像學(xué)資料后，筆者確定這是新的病灶，進(jìn)一步完善了雙腎CT平掃+增強(qiáng)示(圖3)：左腎Ca，透明細(xì)胞型；約40 mm×45 mm。左腎包塊穿刺病理診斷(圖4)：考慮左腎透明細(xì)胞癌。免疫組化：(左腎)透明細(xì)胞癌(Fuhrman I級)，免疫組化結(jié)果示：Vimentin(+)；CA9(+)；P504s(+)；RCC(-)；CK7(-)；CD117(-)；TFE3(-)。該患者多發(fā)性骨髓瘤和腎透明細(xì)胞癌均已診斷明確，由于患者行手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)大，暫不適宜行腎臟腫塊切除術(shù)，故繼續(xù)予以BLD方案、伊沙佐米、沙利度胺聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星化療。目前患者病情趨于穩(wěn)定，腎臟占位未見明顯增大，定期規(guī)律化療中。

圖1 骨髓象示形態(tài)學(xué)與多發(fā)性骨髓瘤相符(×1 000)

圖2 血清蛋白電泳

圖3 腹部增強(qiáng)CT，考慮腎癌

圖4 左腎包塊穿刺病理結(jié)果示，透明細(xì)胞癌(Fuhrman I級)

2 討論

多發(fā)性骨髓瘤是世界上第二大常見的血液惡性腫瘤，特征為免疫球蛋白水平升高，臨床上常以腎功能損害或骨痛為首發(fā)表現(xiàn)，治療上常采用化療、造血干細(xì)胞移植或分子靶向治療。腎透明細(xì)胞癌(renal clear cell cancer，RCCC)是腎惡性腫瘤中最常見的類型，占腎癌的70%~80%，治療上常采用手術(shù)治療。在本例病例中，患者最先是以腎功能異常就診，行骨髓涂片提示原幼漿細(xì)胞占比高，漿細(xì)胞系增生，左腎包塊穿刺病理結(jié)果示符合腎透明細(xì)胞癌表現(xiàn)，該患者多發(fā)性骨髓瘤合并腎透明細(xì)細(xì)胞癌診斷明確。盡管多發(fā)性骨髓瘤合并腎透明細(xì)胞癌并不常見，但這兩種惡性腫瘤的發(fā)病率高于預(yù)期。OJHA等[7]認(rèn)為，這兩種疾病的關(guān)聯(lián)是雙向性的，他們收集了1973—2006年波士頓Dana-Farber癌癥研究所中多發(fā)性骨髓瘤和腎癌患者的病例資料，其中，34 156例多發(fā)性骨髓瘤患者中有69例繼發(fā)了腎細(xì)胞癌，該研究表明，多發(fā)性骨髓瘤患者繼發(fā)腎細(xì)胞癌的可能性是其他人群的1.51倍。CHOUEIRI等[8]回顧了美國俄亥俄州克利夫蘭診所1990—2005年提供的兩個(gè)關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤和腎癌患者們的綜合數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行分析后得出結(jié)論，在同一患者中，多發(fā)性骨髓瘤合并腎癌的發(fā)生率高于預(yù)期。BHANDARI等[9]也在600例漿細(xì)胞發(fā)育不良患者的機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)有6例患者繼發(fā)了腎細(xì)胞癌。另外，KURTZ等[10]進(jìn)行相關(guān)病例分析研究后得出結(jié)論，腎癌合并多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率達(dá)2.3%。這些只是過去幾十年里關(guān)于這兩種惡性腫瘤共存的其中一部分案例，從這些數(shù)據(jù)可以看出，多發(fā)性骨髓瘤和腎癌間確實(shí)存在著某種聯(lián)系，這為本例病例提供了流行病學(xué)史支持，也從流行病學(xué)史的基礎(chǔ)上證明了本例多發(fā)性骨髓瘤合并腎癌的病例并非偶然。

但是，到目前為止，其發(fā)病原因尚不明確，有人認(rèn)為第一種腫瘤的治療如化療等可能會造成機(jī)體免疫系統(tǒng)損傷，甚至導(dǎo)致染色體的畸變，這可能是第二腫瘤發(fā)生的原因之一；也有人認(rèn)為第二腫瘤的發(fā)生可能與家族遺傳影響、生物環(huán)境等因素有關(guān)[11]。本病例于10+年前診斷為梅尼埃病，該病的發(fā)病機(jī)制與免疫反應(yīng)學(xué)說、染色體異常學(xué)說、機(jī)體功能紊亂學(xué)說均密切相關(guān)。另外，該患者在發(fā)現(xiàn)腎臟占位前已進(jìn)行過多個(gè)療程的化療，可能導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)遭到損傷，甚至發(fā)生了染色體的畸變，進(jìn)而增加了第二腫瘤的發(fā)生機(jī)率。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高體重指數(shù)及吸煙易誘發(fā)多種腫瘤，包括多發(fā)性骨髓瘤、腎癌及胃癌的單獨(dú)或者同時(shí)發(fā)生[12]。除了發(fā)病因素的高度相似外，細(xì)胞因子學(xué)說也在被廣泛的提及，在多發(fā)性骨髓瘤與腎癌常見的病理生理學(xué)機(jī)制中，白細(xì)胞介素-6(IL-6)的分泌均能對其腫瘤細(xì)胞的生長及增殖發(fā)揮作用，一種惡性腫瘤會分泌像IL-6或TNF-α這樣的腫瘤刺激激素，這可能會增加第二種惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。SAKAI等[13]曾報(bào)道過多發(fā)性骨髓瘤合并腎癌患者手術(shù)切除腎臟占位后，多發(fā)性骨髓瘤的相關(guān)指標(biāo)得到明顯改善，且其IL-6水平明顯降低。OZTURK等[14]還指出了IL-6在這種共存病例中的重要性，他們還提供了一些多發(fā)性骨髓瘤和腎細(xì)胞癌共存的案例，在這些案例中，患者IL-6水平明顯升高。另一個(gè)可能學(xué)說為NF-κB信號通路學(xué)說，腎癌的特點(diǎn)之一是其腫瘤細(xì)胞擁有豐富的血管，大量研究表明，其生長、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移主要依賴新生血管生成及NF-κB的激活[15]，高度活躍的NF-κB與腎癌的進(jìn)展密切相關(guān)[16]。筆者未來或許可以將NF-κB激活途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)作為RCCC新的治療靶點(diǎn)，因?yàn)镽CCC細(xì)胞對蛋白酶抑制劑的敏感性可以通過降低NF-κB的活性得到提高?；熕幬镌诠撬枇黾?xì)胞中也是通過抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)發(fā)揮作用，從而抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長及其血管的形成，擾亂骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)的微環(huán)境，進(jìn)而誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡，同時(shí)也能抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性，抑制細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡[17]。換言之，腎癌和多發(fā)性骨髓瘤均能通過NF-κB信號通路激活其腫瘤細(xì)胞，而化療藥物反過來也能通過NF-κB信號通路抑制其腫瘤細(xì)胞的增殖，故針對腎癌合并多發(fā)性骨髓瘤的患者，選擇能阻礙NF-κB信號通路的化療藥物能有效的抑制兩種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

通過本報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，所有臨床醫(yī)生都應(yīng)該注意到，這兩種惡性腫瘤是可以共存的，且這兩種惡性腫瘤的發(fā)生率超出了預(yù)期，第一腫瘤后的化療相關(guān)、環(huán)境、遺傳或免疫介導(dǎo)等因素都可以解釋這一關(guān)聯(lián)。盡管其作用機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究，但在今后的診斷或隨訪時(shí)，應(yīng)注意這兩種疾病組合的可能性，應(yīng)該進(jìn)行更加系統(tǒng)、全面的檢查，提高對同一患者患兩種腫瘤的警惕性。