王京，楊淵博，白延平

1.延安大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 延安716000；

2.西安市第一醫(yī)院心血管重癥，陜西 西安710002

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是臨床上常見的一種心血管疾病，由冠狀動脈急性閉塞導致供血減少引起，臨床主要表現(xiàn)為胸骨疼痛、心力衰竭、心率失常等[1]。目前冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是西醫(yī)治療AMI最常用的方法，PCI可以通過解除冠狀動脈閉塞有效促進患者血液運輸，明顯提高了臨床上AMI患者存活率[2]。但由于PCI術(shù)后患者體內(nèi)球囊長期積壓以及微循環(huán)栓塞導致灌注不良等情況發(fā)生，有些患者出現(xiàn)了心肌無法完全再灌注或心肌再灌注損傷，導致心功能恢復較差，再次出現(xiàn)心力衰竭[3]。因此，至今為止，AMI患者在心力衰竭等方面仍然存在較高的發(fā)病率和致死率[4]。心功能恢復程度取決于心肌內(nèi)部微循環(huán)受損程度，通過有效藥物改善心肌微循環(huán)，提高血液供應，對于促進患者心肌功能恢復及預后具有重要意義。近些年，隨著對心肌缺血再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)損傷相關(guān)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(rennin angiotensin system，RAS)與I/R損傷有關(guān)，RAS中的血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，ATⅡ)可以作為一種主要活性肽促進I/R損傷[5]。大量實驗證明通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性可以有效防止I/R損傷的發(fā)生[6]。同時RAS與AMI患者左心室重構(gòu)也存在密切聯(lián)系，RAS系統(tǒng)的過渡激活會導致AMI患者出現(xiàn)心室重構(gòu)(ventricular remodeling，VR)，VR會直接導致患者出現(xiàn)心力衰竭，有效抑制VR是防止AMI患者出現(xiàn)心力衰竭的關(guān)鍵[7]。纈沙坦是一種有效治療AMI患者的臨床常用藥物，其主要作用機制就是通過阻止ATⅡ與其受體結(jié)合來抑制RAS系統(tǒng)激活，從而發(fā)揮抗MAI患者心室重構(gòu)的功能[8]。但是關(guān)于纈沙坦使用最佳劑量目前尚無統(tǒng)一標準，以及高劑量纈沙坦對行PCI后AMI患者心肌灌注及缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)水平影響相關(guān)報道較少。本研究通過比較不同劑量纈沙坦對PCI后AMI患者心肌灌注及缺血修飾白蛋白水平的影響，為今后臨床治療行PCI術(shù)后AMI患者策略及纈沙坦最佳劑量選擇提供一定的思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇延安大學附屬醫(yī)院2017年1月至2020年1月收治擬行PCI手術(shù)的AMI患者98例作為研究對象。納入標準：①符合AMI有關(guān)診斷標準[9]，符合PCI手術(shù)指征；②發(fā)病至入院時間＜12 h；③經(jīng)治療后血流動力學穩(wěn)定者。排除標準：①肝腎功能出現(xiàn)嚴重障礙者；②有免疫和血液系統(tǒng)疾病者；③神智不清、認知功能障礙者；④治療依從性差者；⑤存在纈沙坦治療禁忌證；⑥合并其他惡性腫瘤者。按隨機數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組各49例，兩組患者的性別、年齡、植入支架類型、基礎(chǔ)疾病等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，治療研究過程獲得患者及其家屬同意。

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

組別 例數(shù) 性別 年齡(歲)植入支架種類 基礎(chǔ)疾病 梗死部位男 女 生物可吸收支架植入 藥物支架植入 糖尿病 高血壓 冠心病 前臂心肌梗死 左室心梗觀察組4926(53.06)23(46.94)55.89±5.2127(55.10)22(44.90)6(12.24)5(10.20)8(16.33)25(51.02)24(48.98)對照組4928(57.14)21(42.86)56.13±4.6524(48.98)25(51.02)4(8.16)6(12.24)5(10.20)23(46.94)26(53.06)t/χ2值0.1650.2410.3680.7230.163 P值0.6850.8100.5440.6970.686

1.2 治療方法 兩組患者在PCI術(shù)前均口服氯砒格雷(河南新帥克制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20123116，規(guī)格：75 mg)300 mg，阿司匹林(長春新安藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H22023445，規(guī)格：300 mg)300 mg。對照組患者術(shù)后口服低劑量纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，H20040217，規(guī)格：80 mg/粒)，初始劑量40 mg/次，1次/d，1周后劑量增加至80 mg/次，1次/d并維持劑量，觀察組患者術(shù)后口服高劑量纈沙坦，初始劑量40 mg/次，1次/d，每周劑量增加2倍，并維持在160 mg/次，1次/d。對于高血壓患者，根據(jù)血壓等級給予相應劑量治療，待患者血壓平穩(wěn)后再維持原劑量，兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標 ①心肌灌注評估：兩組患者術(shù)前及術(shù)后6個月，采用冠狀動脈血流造影技術(shù)對患者心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)3級獲得率進行統(tǒng)計，TIMI 3級判斷標準：在管狀動脈血流造影中，冠狀動脈中造影劑迅速充盈和顯影，能達到完全再灌注；在心肌循環(huán)中采取對比劑顯影來統(tǒng)計心肌灌注(TIMI myocardial perfusion grades，TMPG)3級獲得率，TMPG 3級評判標準：對比劑在心肌組織中可以迅速充盈和清除。②左心室功能：兩組患者術(shù)前及術(shù)后6個月，采用多普勒超聲儀對患者左心室舒展末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左 心 室 收 縮 末 期 內(nèi) 徑(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)進行檢測。③血清IMA水平：兩組患者均采集肘靜脈血約4 mL，離心分離獲得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測兩組患者術(shù)前及術(shù)后6 h、12 h血清中的IMA水平，操作嚴格按照人IMA試劑盒(武漢益普生物科技有限公司)說明書進行。④不良反應：觀察兩組患者的心源性休克、心絞痛、低血壓、過敏性皮炎等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料比較-采用χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前及術(shù)后心肌灌注情況比較 術(shù)前，兩組患者的TIMI 3級和TMPG 3級獲得率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；術(shù)后6個月，兩組患者的TIMI 3級和TMPG 3級獲得率明顯高于術(shù)前，且觀察組的TIMI 3級和TMPG 3級獲得率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后的TIMI 3級、TMPG 3級獲得率比較[例(%)]

2.2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后的左心室功能比較 術(shù)前，兩組患者LVEDD、LVESD和LVEF比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；術(shù)后6個月，兩組患者的LVEDD、LVESD明顯小于術(shù)前，LVEF高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；術(shù)后6個月，觀察組患者的LVEDD、LVESD明顯小于對照組，LVEF明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后的LVEDD、LVESD和LVEF比較(±s)

表3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后的LVEDD、LVESD和LVEF比較(±s)

注：與同組術(shù)前比較，a P＜0.05。

組別 例數(shù) 術(shù)前術(shù)后6個月LVEDD(mm)LVESD(mm)LVEF(%)LVEDD(mm)LVESD(mm)LVEF(%)對照組4967.98±3.6255.21±5.3448.14±2.9164.01±3.11a52.22±4.91a52.12±3.45a觀察組4966.87±3.4154.94±5.2947.94±3.0162.74±2.87a50.12±4.41a55.44±4.05a t值1.5620.2510.3342.1012.2274.368 P值0.1210.8020.7390.0380.0280.000

2.3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后的IMA水平比較 術(shù)前，兩組患者IMA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；術(shù)后6 h，兩組患者IMA水平較術(shù)前明顯升高，但觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；術(shù)后12 h，兩組患者較術(shù)前及術(shù)后6 h明顯降低，且觀察組IMA水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者術(shù)前術(shù)后的IMA水平比較(±s，U/mL)

表4 兩組患者術(shù)前術(shù)后的IMA水平比較(±s，U/mL)

注：與同組術(shù)前比較，a P＜0.05；與同組術(shù)前6 h比較，b P＜0.05。

組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后6 h術(shù)后12 h對照組4982.98±9.9192.65±8.81a72.41±7.71ab觀察組4983.01±10.1188.21±7.61a67.46±6.79ab t值0.0152.6703.373 P值0.9880.0090.001

2.4 兩組患者的不良反應比較 治療期間，兩組患者的不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.381，P=0.538＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

近年來，由于人們飲食和生活習慣的變化，AMI發(fā)病率也隨之逐年增加[10]?，F(xiàn)代醫(yī)學解釋AMI發(fā)病主要病理機制為冠狀動脈粥樣硬化，硬化斑塊可形成血栓，阻礙冠狀動脈及其他側(cè)支動脈血液循環(huán)，使得心肌供血不足從而引發(fā)AMI[11]。

AMI患者心肌再灌注及預后情況會因PCI手術(shù)得到明顯改善。PCI手術(shù)雖可打通AMI患者冠狀動脈血管，但無法完全實現(xiàn)心肌灌注正?；?，這也是PCI手術(shù)目前所面臨的一項重要挑戰(zhàn)[12]。研究表明，影響AMI患者在PCI術(shù)后心肌灌注的效果的因素較復雜，例如，在AMI患者進行PCI手術(shù)前，由于血管中小型血栓和一些脂質(zhì)脫落物隨著血流積累在心肌微血管中，而PCI手術(shù)后，心肌微血管中血小板仍然可以通過特殊活化介導途徑再次形成血栓，從而出現(xiàn)二次心肌灌注不良的現(xiàn)象[13]。針對上述情況，臨床建議通過抗凝劑抑制血小板活化，防止微小血栓的形成以此來改善AMI患者PCI術(shù)后心肌灌注質(zhì)量。除此之外，心肌灌注不良還與機體炎癥反應、微血管收縮程度相關(guān)，因此如何提高PCI術(shù)后AMI患者心肌灌注效果是現(xiàn)臨床心血管內(nèi)科共同面臨的重大問題[14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在經(jīng)過高劑量纈沙坦治療后，TIMI 3級和TMPG 3級獲得率均明顯高于對照組，說明高劑量纈沙坦相較于低劑量能更好的改善AMI患者在PCI術(shù)后的心肌灌注效果。AMI患者由于心肌缺血導致心肌細胞凋亡數(shù)量增加，這些凋亡細胞會在心肌再灌注的過程中誘導炎性因子產(chǎn)生，從而引發(fā)炎癥反應造成心肌再灌注損傷。許志文等[15]認為纈沙坦可以降低冠心病患者炎性因子水平并呈現(xiàn)一定劑量依賴效應，有效減輕了患者炎癥反應，具有較好臨床療效，與本研究結(jié)果具有一定相似之處。但值得注意的是，該學者研究中纈沙坦治療劑量固定，小劑量為80 mg/次，大劑量為160 mg/次，而本研究考慮實際臨床用藥偏好，采用循序漸進的方式，延長耐藥時間，具有更強安全性。在本研究中，高劑量纈沙坦可能對AMI患者心肌再灌注過程中炎性因子產(chǎn)生的抑制效應更強，所以觀察組心肌灌注情況要優(yōu)于對照組。治療6個月后，觀察組LVEDD、LVESD均小于對照組，LVEF高于對照組，說明高劑量纈沙坦相對于低劑量更能促進左心室功能恢復。此研究結(jié)果與陳雁[16]研究結(jié)果一致。分析其原因可能是高劑量纈沙坦對ATⅡ拮抗效應更強，更加有力地阻礙了ATⅡ與其受體結(jié)合，抑制了RAS系統(tǒng)激活，加大了對心室重構(gòu)的抑制功能，防止了RAS系統(tǒng)與心室重構(gòu)相互影響惡性循環(huán)的發(fā)生，故觀察組左心室功能改善情況要優(yōu)于對照組。

IMA由缺血組織產(chǎn)生的氧自由基破壞血清白蛋白N-末端結(jié)構(gòu)后形成，其含量變化可作為早期診斷心肌缺血的敏感指標[17]。當患者心肌早期出現(xiàn)缺血和缺氧時，IMA水平會迅速升高，IMA水平與患者體內(nèi)氧化應激程度成正比。馬牧欣等[18]認為IMA水平與AMI患者不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)發(fā)生率有著密切聯(lián)系，IMA水平越高MACE發(fā)生率越高，同時也反映出AMI患者心肌缺血越嚴重。所以，IMA對評估AMI患者近遠期臨床預后及疾病程度具有重要臨床價值。在術(shù)后對兩組患者IMA水平進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者IMA水平在術(shù)后6 h都明顯升高，但在術(shù)后12 h兩組患者IMA水平均明顯下降，且觀察組IMA水平明顯低于對照組。說明高劑量纈沙坦可以更有效降低AMI患者血清中IMA水平，其原因可能是高劑量纈沙坦提高了AMI患者在PCI術(shù)后心肌灌注質(zhì)量，讓心肌供血效率加快，解除了心肌缺氧壓力，降低了患者機體內(nèi)的氧化應激程度，減弱了氧自由基對白蛋白破壞，故觀察組IMA水平降低程度要高于對照組。最后對比兩組患者不良反應發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量纈沙坦不會增加患者不良反應，此研究結(jié)果與ITES等[19]研究結(jié)果相似。

綜上所述，高劑量纈沙坦相較于低劑量纈沙坦可以更好地提高PCI術(shù)后AMI患者心肌灌注質(zhì)量，促進了左心室功能恢復，降低了AMI患者血清中IMA水平，且不會增加不良反應。本研究尚存在不足之處，纈沙坦藥物使用劑量分層較簡單，無法確切獲得最佳理想的治療劑量，且樣本量過少，隨機分組后資料不夠深入，有待后期加強后再次探究。