袁娟麗，吳雙雙，張冉冉，武 涌，陳紅兵

（1.南昌大學(xué) 藥學(xué)院，江西 南昌 330006；2.南昌大學(xué) 中德聯(lián)合研究院，江西 南昌 330047；3.江西省微尺度交叉科學(xué)重點實驗室，江西 南昌 330031）

食物依賴運動引起的過敏反應(yīng) （Food-Dependant Exercise-Induced AnaphyIaxis，F(xiàn)DEIA）是攝入食物后進(jìn)行運動而導(dǎo)致的一種特殊類型的過敏反應(yīng)。l983年Kidd等首先提出FDEIA概念[1]。而Kushimoto等于1985年首先報道了小麥相關(guān)的FDEIA。這種疾病被稱為小麥依賴運動誘發(fā)的過敏反應(yīng)（Wheat-Dependant Exercise-Induced Anaphylaxis，WDEIA）[2]。

小麥具有很高的營養(yǎng)價值和適口性，可以加工成許多食物，如面包、啤酒等。然而，小麥越來越被認(rèn)為是引起免疫介導(dǎo)的食物過敏的主要誘因之一，包括IgE和非IgE介導(dǎo)的食物過敏。IgE介導(dǎo)的小麥過敏可分為呼吸過敏（面包師哮喘和鼻炎）、小麥?zhǔn)称愤^敏和WDEIA[3-4]。WDEIA患者僅能耐受小麥制品的攝入，但當(dāng)同時存在其他輔助增強因素，如運動、感染等，會出現(xiàn)嚴(yán)重的I型過敏反應(yīng)[5-8]。為科學(xué)地認(rèn)識并有效防治WDEIA，作者主要介紹WDEIA的流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床癥狀及其診斷和治療方法。

1 流行病學(xué)研究

小麥?zhǔn)钦T發(fā)FDEIA的最常見的食物。Silvade報告了斯里蘭卡兩個過敏反應(yīng)診所在2011—2015年共19例FDEIA患者的回顧性研究，19例患者均有小麥依賴性運動誘發(fā)的過敏反應(yīng)[9]。2012年，在日本橫濱地區(qū)的初中生中，F(xiàn)DEIA的發(fā)病率為0.018%，學(xué)生男女比例為1∶1，致病食物分別為甲殼動 物（n=5）、小麥（n=4）和未知（n=5），WDEIA占28.57%[10]。這與之前的研究沒有顯著性差異[11]。而橫濱地區(qū)的小學(xué)生FDEIA的患病率為0.004 7%，明顯低于初中生，其中WDEIA占50%[12]。有研究發(fā)現(xiàn)韓國首爾國立大學(xué)醫(yī)院2000—2006年過敏病人發(fā)病率為0.014%，其中18例被診斷為FDEIA，致病食物 為 小麥（n=14）、蘋果、蝦（n=1）、未 知（n=2），WDEIA占77.78%[13]。隨后在2013年有關(guān)韓國成人小麥過敏的報告中，6例小麥過敏中有3例是WDEIA，占50%[14]。

WDEIA可以在任何年齡表現(xiàn)出來，且多見于沒有任何食物過敏史的青少年和成年人[15]。WDEIA在成人中的發(fā)生頻率高于兒童，主要發(fā)生在18~30歲的年齡范圍內(nèi)[16-17]。有研究對2010—2014年在北京協(xié)和醫(yī)院確診為WDEIA的283名患者的性別、來源地及發(fā)病年齡進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)54%（153/283）的患者為男性；81.2%的患者來自以小麥為主食的中國北方，其中96名患者來自北京，占總?cè)藬?shù)的33.9%；32名患者來自湖北，占總?cè)藬?shù)11.3%；29名患者來自內(nèi)蒙古，占總?cè)藬?shù)的10.2%；第一次發(fā)生過敏反應(yīng)的平均年齡為（34.1±13.5）歲[18]。

2 發(fā)病機制

WDEIA在小麥過敏原和輔助因素共同作用下表現(xiàn)出過敏癥狀。運動、服用非甾體抗炎藥以及感染等輔助因素可促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒、釋放組胺；增加腸道通透性，促進(jìn)過敏原的吸收[19]，而使患者出現(xiàn)過敏癥狀。

2.1 過敏原和致敏表位

小麥蛋白質(zhì)占小麥籽粒質(zhì)量的10%～15%，根據(jù)蛋白質(zhì)在鹽中的溶解度可分為兩部分：1）水/鹽溶性組分包括白蛋白和球蛋白，占總蛋白質(zhì)質(zhì)量的15%～20%；該組分包括淀粉酶/胰蛋白酶抑制劑（AAI）亞基以及其他蛋白質(zhì)，如脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白（LTP）[20]；2）水/鹽不溶性組分（麩質(zhì)蛋白）包括麥醇溶蛋白和麥谷蛋白，約占小麥蛋白質(zhì)質(zhì)量的80%，其中麥谷蛋白約占這一比例的一半[21-23]。麥醇溶蛋白根據(jù)電泳率的不同，又分為α/β、γ、ω型；而麥谷蛋白根據(jù)相對分子質(zhì)量的大小，分為高相對分子質(zhì)量麥谷蛋白亞基（HMW-GS）和低相對分子質(zhì)量麥谷蛋白亞基（LMW-GS）[24]。

據(jù)報道，小麥麩質(zhì)蛋白中的α/β-麥醇溶蛋白，γ-麥醇溶蛋白，ω5-麥醇溶蛋白，LMW-GS和HMW-GS是導(dǎo)致WDEIA的過敏原[25-27]，其中ω5-麥醇溶蛋白和HMW-GS是主要過敏原，且部分過敏原的IgE結(jié)合表位序列已從日本和歐洲WDEIA患者中鑒定得到（見表1）。

2.2 輔助因素

2.2.1 運動誘發(fā)WDEIA最重要和最普遍的輔助因素是身體活動。誘發(fā)過敏所需的運動強度因患者而異。有研究表明[18]，大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在低強度運動（如散步等）之后。Wong等人[36]指出，相對較低的運動強度（步行15 min）即可在WDEIA患者中引起反應(yīng)。運動可以通過以下幾種不同的途徑起作用：1）在運動過程中，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TG2）可能被激活，這導(dǎo)致小麥肽段和TG2之間的綴合，隨后與IgE結(jié)合[37]，但是這種綴合物在循環(huán)中的存在仍未被證實；2）劇烈運動時產(chǎn)生乳酸等酸性代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致血液pH值降低，可能增強肥大細(xì)胞活性；此外，運動還可增高體溫，促進(jìn)肥大細(xì)胞等炎性反應(yīng)細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)[16，38]；3）運動和乙酰水楊酸能增加胃腸道通透性，并促進(jìn)過敏原吸收到循環(huán)血液中[39]；4）運動引起腸道局部滲透壓增加，肥大細(xì)胞脫顆粒，從而增加腸道通透性[40-41]；5）運動期間血流再分布可能攜帶過敏原至組織，其中含有對這些過敏原不耐受的肥大細(xì)胞，這可能是導(dǎo)致運動期間過敏反應(yīng)的原因[42]。

表1 導(dǎo)致小麥依賴運動誘發(fā)的過敏反應(yīng)（WDEIA）的過敏原及其IgE結(jié)合表位Table 1 Allergen and IgE-binding epitopes identified as associated with wheat-dependent exerciseinduced anaphylaxis（WDEIA）

2.2.2 乙酰水楊酸和其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）在某些情況下，WDEIA不是由攝食小麥和運動相結(jié)合誘導(dǎo)的，而僅是因攝入小麥制品并服用了非甾體抗炎藥乙酰水楊酸所誘發(fā)[43]，且低劑量的乙酰水楊酸就足以誘發(fā)WDEIA[44]。研究表明，乙酰水楊酸是引起WDEIA患者嚴(yán)重過敏反應(yīng)的重要輔助因素。研究人員報告了20例服用乙酰水楊酸后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的WDEIA病例[45]。除乙酰水楊酸外，吲哚美辛、布洛芬和雙氯芬酸鈉等非甾體抗炎藥可能誘發(fā)WDEIA[46-48]。

非甾體抗炎藥可與腸道黏液層和細(xì)胞表面磷脂雙層相互作用，線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)，導(dǎo)致腸細(xì)胞損傷和腸道通透性增加；抑制環(huán)氧合酶（COX），減少微血管的血流量，且在胃酸、胃蛋白酶、膽汁、腸道細(xì)菌等侵害性因子作用下，導(dǎo)致胃腸道損傷（炎癥、糜爛和潰瘍）[49]；損傷胃腸道的細(xì)胞緊密連接，通透性增加，促進(jìn)過敏原的吸收[39，50]，輔助誘發(fā)WDEIA。此外，非甾體抗炎藥可通過增加Syk激酶活化來加速組胺釋放[48，51]。

2.2.3 乙醇和感染乙醇也可以作為誘發(fā)WDEIA的輔助因素[52]，據(jù)報道它可以增加胃過敏原吸收并增加組胺釋放[53]。乙醇還可能通過氧化應(yīng)激引起腸道通透性增加[54]。此外，感染尤其是早期階段或臨床輕度形式，可作為輔助因素來增加過敏反應(yīng)。與其他輔助因素相比，感染更加危險，因為無法避免或被預(yù)防[55]。

3 臨床癥狀

WDEIA的癥狀通常在小麥攝入后短時間內(nèi)由身體活動引起，但在極少數(shù)情況下可能會發(fā)生延遲發(fā)作[56]。相反，如果在運動后很快攝入食物，也可能出現(xiàn)癥狀[57]。WDEIA事件的發(fā)生頻率因病人而異，從單一發(fā)作到多次發(fā)作[58]，臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度也各不相同。WDEIA的典型癥狀是瘙癢、局部或全身性蕁麻疹、血管性水腫，這些癥狀在運動后幾分鐘內(nèi)就會出現(xiàn)，并可發(fā)展為呼吸困難、胃腸道癥狀、低血壓以及過敏性休克[8，16，59]。

4 診斷

WDEIA的準(zhǔn)確診斷對于避免進(jìn)一步的嚴(yán)重反應(yīng)是非常重要的。然而，由于疾病的罕見性，診斷時間滯后非常頻繁[8]。事實上，WDEIA經(jīng)常被誤診為其他更常見的疾病，如蕁麻疹、運動性過敏反應(yīng)或特發(fā)性過敏癥[8]。診斷工具可分為體內(nèi)試驗，如皮膚點刺試驗（SPT）和激發(fā)試驗；體外試驗，包括嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗（BAT）、組胺釋放試驗（HRT）和小麥蛋白特異性IgE試驗。

對于疑似WDEIA的診斷，可能需要進(jìn)行激發(fā)試驗，即口服小麥制品后在跑步機上進(jìn)行最大限度的運動，以確認(rèn)診斷[8，55]，這有助于了解病理機制，在診斷不明確的情況下尤為重要。然而，激發(fā)試驗只能確認(rèn)約70%的患者的診斷[60-61]，并且因為不能很好地控制給予的食物量和誘導(dǎo)反應(yīng)所需的運動強度，風(fēng)險性高[8，62-63]。而且試驗結(jié)果陰性也并不能完全排除WDEIA，因為在受控制的激發(fā)試驗中并未考慮其他輔助因素的影響，如運動強度、花粉接觸、非甾體類抗炎藥物或乙醇的攝入。因此，當(dāng)血清小麥蛋白特異性IgE抗體檢測結(jié)果為陽性并且臨床病史提示W(wǎng)DEIA時，診斷時并不需要常規(guī)進(jìn)行激發(fā)試驗。

血清中過敏原特異性IgE抗體的測定，較常使用ImmunoCAP，它是過敏原特異性IgE抗體體外檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，可通過熒光酶聯(lián)免疫測定法（FEIA）測定小麥蛋白的血清IgE抗體[64]。有研究發(fā)現(xiàn)重組ω5-醇溶蛋白特異性CAP的靈敏度為80%，而小麥提取物和麩質(zhì)蛋白CAP的靈敏度分別為48%和56%[65]。此外，由ImmunoCAP檢測ω5-醇溶蛋白與小麥蛋白的血清特異性IgE，并計算兩者對數(shù)值的比值，該比值具有100%的敏感性和特異性，可用于WDEIA患者的診斷[66]。此外，與任何過敏性發(fā)作一樣，急性發(fā)作后WDEIA患者的血清類胰蛋白酶水平升高，如果在急性反應(yīng)后6 h內(nèi)測定類胰蛋白酶含量，也有助于確定診斷[15]。

WDEIA建議的臨床診斷標(biāo)如下：當(dāng)患者出現(xiàn)以 下1、2、3、4或1、2、3、5癥狀時，極有可能是WDEIA[16，18]。

1.當(dāng)運動前攝入小麥制品，運動期間出現(xiàn)過敏反應(yīng)體征和癥狀。

2.患者在攝入小麥制品后6 h內(nèi)進(jìn)行運動時發(fā)作。

3.小麥提取物特異性IgE陽性，尤其是麩質(zhì)和（或）ω5-醇溶蛋白，麩質(zhì)和（或）醇溶蛋白的皮膚點刺試驗呈陽性。

4.在避免食用小麥制品或在食用小麥相關(guān)食品后6 h內(nèi)避免運動，未發(fā)生WDEIA。

5.未進(jìn)行運動，但在其他輔助因素如服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、攝入乙醇的參與下出現(xiàn)癥狀。

5 治療

5.1 避免小麥攝入或其與輔助因素的結(jié)合

對在低閾值（如體育活動）激發(fā)情況下即可誘發(fā)癥狀的或出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患者，以及從事高職業(yè)要求（飛行員、警察等）的患者，推薦無麩質(zhì)飲食；而在不太嚴(yán)重的情況下，避免小麥攝取與輔助因素結(jié)合可能就足夠了，如僅在劇烈運動后發(fā)作者，建議其空腹運動或者運動前4～6 h避免攝入小麥制品，并隨身攜帶急救藥品[16，67]。此外，由于小麥蛋白與來自黑麥、大麥和燕麥的相應(yīng)蛋白質(zhì)的交叉反應(yīng)性，患者是否還需避免攝入其他含谷蛋白的谷物，目前尚不明確。

5.2 藥物作用

某些藥物可預(yù)防WDEIA的發(fā)作。有報告顯示鹽酸奧洛他定和酮替芬可抑制FDEIA的過敏反應(yīng)，其中激發(fā)食物包含小麥[68]。Choi報告了一例WDEIA，患者在食用小麥前服用酮替芬，激發(fā)實驗為陰性且沒有出現(xiàn)呼吸困難等癥狀，成功預(yù)防了WDEIA[69]?？诜彼徕c（SCG）對于預(yù)防WDEIA的發(fā)作也有效[70]。Inoue等的研究表明米索前列醇能夠抑制阿司匹林引起的WDEIA患者血清醇溶蛋白的升高，抑制過敏原的吸收，從而抑制過敏反應(yīng)[71]。韓國WDEIA病例使用了INF-γ口服免疫療法治療后，患者可自由食用含小麥的食物[72]。

5.3 緊急措施

WDEIA的緊急治療措施包括在早期警告信號出現(xiàn)時立即停止體力活動，一旦發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，癥狀較輕時可以口服或肌注抗組胺藥物，當(dāng)出現(xiàn)呼吸困難、血壓降低等癥狀時，需立即使用腎上腺素進(jìn)行搶救[16]。此外，應(yīng)指導(dǎo)患者如何使用腎上腺素自動注射器。使用自動注射器裝置給予腎上腺素是有效的急救措施，劑量為0.15 mg或0.30 mg，注入股外側(cè)?。ù笸韧鈧?cè)）。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的指南，0.15 mg腎上腺素自動注射器應(yīng)用于體質(zhì)量小于或等于25 kg的兒童，包括體質(zhì)量小于10 kg的健康嬰兒；如果需要，可以在至少間隔5 min后再給予相同劑量[73]。

6 展望

WDEIA是一種相對罕見但可能導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)的食物過敏形式，目前尚欠缺詳細(xì)的數(shù)據(jù)，但報道的病例數(shù)越來越多，特別是在亞洲和歐洲地區(qū)。與小麥過敏不同，WDEIA可耐受小麥制品的攝入，只有在伴隨有運動等輔助因素的共同作用下才會發(fā)作，然而因誘發(fā)所需運動強度的個人差異性，以及其他輔助因素的多樣性，使其易被誤診或延遲診斷。因此全面了解WDEIA的相關(guān)知識，跟進(jìn)研究新進(jìn)展，提高對WDEIA的意識，將有助于盡早診斷和有效防治。