張博，潘曉芳，隋春興，賈曉東，沈佳奇，孫飛一，于昊，盛一潔

通過室壁運(yùn)動(dòng)分析評(píng)價(jià)有無心肌嚴(yán)重缺血的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖（ESE）技術(shù)作為診斷穩(wěn)定性冠心病（SCAD）的一線檢查手段，以其多功能性和無創(chuàng)、無輻射的特點(diǎn)在臨床工作中占有重要地位，常作為中等風(fēng)險(xiǎn)患者的首選檢查手段[1-3]。雖然ESE 的敏感度和特異度均好于平板運(yùn)動(dòng)心電圖，但在日常工作中仍有與冠狀動(dòng)脈造影（CAG）結(jié)果不一致的情況出現(xiàn)，尤其是假陰性數(shù)量相對(duì)較多，這可能會(huì)使部分患者錯(cuò)過及時(shí)干預(yù)的時(shí)機(jī)，也會(huì)造成臨床醫(yī)生解讀報(bào)告時(shí)的困惑[1-2,4]。本回顧性研究旨在分析ESE假陰性結(jié)果的獨(dú)立相關(guān)因素，以提升ESE 在SCAD診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

研究對(duì)象：2014年10 月至2020年8 月期間在大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院行ESE 檢查的疑似SACD 或需要評(píng)估冠狀動(dòng)脈功能的患者共605例，所有患者均在檢查前1 個(gè)月至檢查后3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了CAG 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）靜息超聲心動(dòng)圖顯示節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常；（2）心肌病、心臟瓣膜病、左心室射血分?jǐn)?shù)減低；（3）嚴(yán)重心律失常；（4）未達(dá)到目標(biāo)心率[85%×（220-年齡）次/min]且ESE 陰性結(jié)果。通過病歷系統(tǒng)和問卷調(diào)查收集患者的基線資料：高血壓、糖尿病、血脂、冠心病家族史、吸煙情況等，并根據(jù)2018年中國SCAD 診斷與治療指南[3]，應(yīng)用年齡、性別和癥狀計(jì)算冠心病試驗(yàn)前概率（pre-test probability，PTP）。通過病歷系統(tǒng)及導(dǎo)管室影像系統(tǒng)收集CAG 和血運(yùn)重建資料。

儀器：使用VE-9 彩色超聲診斷儀（通用電氣公司，美國）和Artida-880 彩色超聲診斷儀（東芝，日本），內(nèi)置運(yùn)動(dòng)負(fù)荷分析軟件，探頭頻率2～4 MHz，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷設(shè)備采用Marguette T-2100 自動(dòng)平板跑步機(jī)（GE，美國），配有運(yùn)動(dòng)心電圖操作系統(tǒng)；試驗(yàn)由一位超聲醫(yī)生和一位臨床醫(yī)生操作完成。

ESE 檢查流程：所有患者在檢查前停用β 受體阻滯劑至少24 h。運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)采用Bruce 或Naughton 方案，全過程進(jìn)行12 導(dǎo)聯(lián)心電圖監(jiān)測(cè)并記錄各階段癥狀、血壓、心率、代謝當(dāng)量，并在試驗(yàn)結(jié)束后根據(jù)癥狀、ST段改變和運(yùn)動(dòng)時(shí)間計(jì)算DUKE評(píng)分。在靜息及運(yùn)動(dòng)終止后1 min 內(nèi)分別采集心尖四腔、兩腔、胸骨旁左心室長軸、乳頭肌短軸切面動(dòng)態(tài)圖像各至少三個(gè)心動(dòng)周期[5-6]。運(yùn)動(dòng)終止指標(biāo)：達(dá)到目標(biāo)心率；出現(xiàn)嚴(yán)重缺血（室壁運(yùn)動(dòng)異?！? 個(gè)左心室節(jié)段；心電圖ST段下移≥2 mV 或抬高＞1 mV；嚴(yán)重的心絞痛癥狀）；其他嚴(yán)重并發(fā)癥；患者勞累無法堅(jiān)持[5-6]。

ESE 結(jié)果分析：應(yīng)用軟件將運(yùn)動(dòng)前、后超聲圖像進(jìn)行對(duì)比，對(duì)左心室壁運(yùn)動(dòng)幅度、增厚率及心腔大小進(jìn)行分析。室壁運(yùn)動(dòng)積分采用美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)（ASE）推薦的16 節(jié)段法[7]，當(dāng)誘導(dǎo)出室壁運(yùn)動(dòng)異常時(shí)分值相應(yīng)增加，即陽性結(jié)果。室壁與冠狀動(dòng)脈供血關(guān)系根據(jù)2015年ASE 腔室定量指南[7]分析。假陰性結(jié)果定義為ESE 陰性而CAG 發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變。

冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)：在CAG 檢查中發(fā)現(xiàn)至少一支心外膜下主要冠狀動(dòng)脈血管或其主要分支內(nèi)徑減少≥70%或左主干內(nèi)徑減少≥50%[8]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用 SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；分類變量以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's 精確概率法。將組間比較P＜0.1 的候選變量納入多因素Logistic 回歸模型以確定各因素的預(yù)測(cè)價(jià)值。另隨機(jī)抽取30例患者圖像用于ESE結(jié)果在觀察者間的一致性評(píng)價(jià)，兩位醫(yī)生根據(jù)圖像判斷是否有室壁運(yùn)動(dòng)積分變化的定性指標(biāo)一致性評(píng)價(jià)Kappa 值為0.82。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

605例患者基線特征：年齡37～79 歲，平均年齡為（59.24±7.68）歲，平均體重指數(shù)（BMI）為（25.78±2.94）kg/m2，其中男性占53.9%，門診來源占24.3%，住院來源占75.7%。常見的 ESE檢查原因是胸痛和（或）胸悶（79.0%）、呼吸困難（10.1%）、心電圖ST段改變（10.6%）、冠心病（10.2%）。檢查前平均PTP 為（44.50±15.11）%。常見心血管危險(xiǎn)因素有高血壓（50.1%）、血脂異常（36.2%）、糖尿病（32.6%）、吸煙（30.1%）、冠心病家族史（6.4%）。

CAG 及血運(yùn)重建結(jié)果：605例患者中有173例（28.6%）為冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變患者（為CAG 陽性患者）。173例患者中，血管狹窄70%～＜90%者47例（27.2%），血管狹窄≥90%者126例（72.8%）；單支病變112例（64.7%），多支病變61例（35.3%）；伴有Rentrop 1 級(jí)以上的側(cè)支循環(huán)者23例（13.3%）。173例患者共258 條外膜下冠狀動(dòng)脈主要血管存在嚴(yán)重病變（為CAG 陽性血管），其中56 條（21.7%）血管狹窄70%～＜90%，202 條（78.3%）血管狹窄≥90%，24 條（9.3%）伴有側(cè)支循環(huán)；存在嚴(yán)重病變的左前降支115 條（44.6%），右冠狀動(dòng)脈55 條（21.3%），左回旋支88 條（34.1%）。CAG 術(shù)中行冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲檢查的血管5 支，發(fā)現(xiàn)正性重構(gòu)4例，冠狀動(dòng)脈夾層1例。173例患者中，有115例患者的172 條血管進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈介入治療，共置入186 枚支架，5例患者接受了冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。

ESE 診斷效能：以CAG 為金標(biāo)準(zhǔn)，605例患者中，真陰性409例（真陰性組），假陰性41例（假陰性組），真陽性132例（真陽性組），假陽性23例（假陽性組）。ESE 對(duì)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的診斷敏感度為76.3%（132/173），特異度為94.7%（409/432），陽性預(yù)測(cè)值為85.2%（132/155），陰性預(yù)測(cè)值為90.9%（409/450）。

假陰性組與真陰性組患者的基本特征及心動(dòng)圖特征比較（表1）：兩組間男性、糖尿病、PTP、DUKE 評(píng)分分級(jí)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），而冠心病家族史、DUKE 評(píng)分、超聲心動(dòng)圖參數(shù)、ESE 圖像質(zhì)量等其他指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

多因素Logistic 回歸分析顯示，ESE 陰性結(jié)果中，假陰性結(jié)果的獨(dú)立相關(guān)因素包括男性（OR=5.066，95%CI：1.663～15.436，P=0.004）和糖尿?。∣R=3.493，95%CI：1.414～8.629，P=0.007）。

假陰性患者與真陽性患者CAG 特征比較：在患者水平（表2），173例CAG 陽性患者中出現(xiàn)41例（23.7%）假陰性結(jié)果。與真陽性患者比，假陰性患者的冠狀動(dòng)脈狹窄70%～＜90%患者比例較高，多支病變患者比例較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），而男性、年齡、側(cè)支循環(huán)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。在病變血管水平（表3），258 條CAG 陽性血管中，假陰性血管127 條（49.2%）。與真陽性血管相比，假陰性血管的冠狀動(dòng)脈狹窄70%～＜90%、病變血管及側(cè)支循環(huán)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表2 173例CAG 陽性患者中假陰性患者與真陽性患者的基本特征及CAG 特征比較 [例（%）]

表3 258 條CAG 陽性血管中假陰性血管與真陽性血管的CAG 特征比較 [條（%）]

3 討論

ESE 假陰性結(jié)果往往導(dǎo)致患者錯(cuò)過適宜的干預(yù)時(shí)機(jī)或造成臨床醫(yī)生的困惑，進(jìn)而增加下游檢查費(fèi)用[1-2,5]。臨床上一般認(rèn)為冠狀動(dòng)脈狹窄超過70%為冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變，這往往也是國內(nèi)臨床醫(yī)生通過介入手段干預(yù)的重要標(biāo)準(zhǔn)，因此，本研究選擇70%以上狹窄作為ESE 診斷實(shí)驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)截點(diǎn)值[9]。本研究中，605例接受了CAG 的患者中，僅173例（28.6%）有冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重病變（CAG 陽性），相對(duì)較低的檢出率和臨床醫(yī)生通常把ESE 作為中-低風(fēng)險(xiǎn)患者排除冠心病的手段有關(guān)，也反映了目前PTP 對(duì)患者患病風(fēng)險(xiǎn)的高估[2]。CAG 陽性患者中出現(xiàn)了41例（23.7%）ESE 假陰性結(jié)果，低于Jang 等[10]針對(duì)亞洲人群類似研究的結(jié)果（31.9%），這可能和該研究使用50%狹窄作為診斷閾值導(dǎo)致更多的假陰性病例有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)男性、糖尿病與ESE 陰性患者中的假陰性結(jié)果相關(guān)，這可以用該類患者有更高的冠心病患病率來解釋[11-12]。PTP 綜合性別、年齡和癥狀來預(yù)測(cè)患者冠心病患病概率，發(fā)現(xiàn)假陰性組的PTP高于真陰性組，因此對(duì)高PTP 的ESE 陰性患者應(yīng)做更謹(jǐn)慎的解讀。DUKE 評(píng)分則根據(jù)患者運(yùn)動(dòng)時(shí)間，ST段下移程度及運(yùn)動(dòng)中癥狀來綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，假陰性組中DUKE 評(píng)分中和高風(fēng)險(xiǎn)患者的比例更高提示其具有一定矯正ESE 假陰性結(jié)果的作用[13]。但調(diào)整潛在混雜因素后，上述4 個(gè)數(shù)據(jù)中只有性別和糖尿病是ESE 假陰性結(jié)果獨(dú)立相關(guān)因素[14]。此外根據(jù)我們?nèi)粘５墓ぷ鹘?jīng)驗(yàn)，未添加超聲對(duì)比劑，恢復(fù)期采集圖像時(shí)心率恢復(fù)過快等也可能會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果的出現(xiàn)[5-6]，但這些因素在本研究中沒有被加入或沒有得出有意義的結(jié)果。

本研究還從另一種比較中發(fā)現(xiàn)，在CAG 嚴(yán)重病變患者中，其冠狀動(dòng)脈最重狹窄程度和累及范圍在假陰性和真陽性組間亦有顯著差異，冠狀動(dòng)脈70%～＜90%狹窄和單支病變更多的出現(xiàn)在假陰性患者中，這一方面可能和臨界病變的血管仍具有足夠的血流儲(chǔ)備有關(guān)，另一方面也和缺血程度較輕，相對(duì)更不容易被ESE 所識(shí)別相關(guān)[1-2,4]。伴有側(cè)支循環(huán)在病例組間沒有差異，和側(cè)支循環(huán)無法對(duì)負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌缺血提供保護(hù)作用的既往研究結(jié)論一致[15]，這可能與伴有側(cè)支的病例往往病變較重或者提供側(cè)支的血管本身亦有狹窄相關(guān)。而以病變血管為樣本進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，伴有側(cè)支供血及左前降支病變均顯示出組間差異及與假陰性結(jié)果間的獨(dú)立相關(guān)性，這可能是因?yàn)閭?cè)支循環(huán)緩解負(fù)荷誘發(fā)心肌缺血的作用只能在單支血管層面上體現(xiàn)，而左前降支血管供血心肌節(jié)段數(shù)多，缺血更易被識(shí)別。

目前的歐洲SCAD指南建議，在PTP為50%～85%的中-高風(fēng)險(xiǎn)冠心病患者中，ESE 是首選的診斷工具，因?yàn)樵絹碓蕉嗟淖C據(jù)證明，冠狀動(dòng)脈功能成像可以在藥物或血運(yùn)重建治療之間做出適當(dāng)?shù)倪x擇[1-2,15]。根據(jù)國內(nèi)相關(guān)共識(shí)，ESE 在PTP 中等患者的診斷中也起到重要作用[3]。而據(jù)國家心血管病中心牽頭的多中心研究結(jié)果顯示，我國冠心病患者中20.9%的支架置入和16.0%的藥物治療指征的選擇分別存在應(yīng)用過度和應(yīng)用不足的問題，其根本原因在于我國負(fù)荷試驗(yàn)的應(yīng)用率較低（2.7%），這種指征的選擇不適宜（常見于解剖狹窄但心肌并不缺血）反而進(jìn)一步增加患者的手術(shù)并發(fā)癥、醫(yī)療費(fèi)用和遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生率[16-17]。但根據(jù)貝葉斯原理，檢查者冠心病風(fēng)險(xiǎn)的增加也會(huì)導(dǎo)致假陰性數(shù)量的增加[18]，故歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南提出ESE 結(jié)果應(yīng)結(jié)合患者PTP、負(fù)荷試驗(yàn)表現(xiàn)及臨床特征進(jìn)行綜合解讀[2,19]。本研究發(fā)現(xiàn)，ESE 陰性組中男性和糖尿病患者得到假陰性的可能性增加2.5～4.0 倍，因此對(duì)這些患者的ESE 陰性結(jié)果應(yīng)更謹(jǐn)慎地解讀。而冠狀動(dòng)脈狹窄程度70%～＜90%和伴有側(cè)支循環(huán)使單支血管出現(xiàn)假陰性可能性升高了3～4 倍，這一現(xiàn)象可能和冠狀動(dòng)脈解剖與冠狀動(dòng)脈功能影像技術(shù)原理的差異有關(guān)：ESE 評(píng)價(jià)的是冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備減低導(dǎo)致負(fù)荷狀態(tài)下因供需不匹配出現(xiàn)的心肌缺血，而CAG 評(píng)價(jià)的是冠狀動(dòng)脈狹窄程度。尤其需要提出的是，本研究中進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲檢查的假陰性病例中1例為冠狀動(dòng)脈夾層，1例為血管正性重構(gòu)，這說明解剖和功能之間的技術(shù)差異可以很大程度解釋假陰性結(jié)果；深入理解這一特點(diǎn)有助于避免對(duì)ESE 結(jié)果的誤讀，以更有效地利用這項(xiàng)技術(shù)[20-21]。

男性、糖尿病、冠狀動(dòng)脈狹窄程度70%～＜90%、伴有側(cè)支循環(huán)和左前降支病變均與ESE 診斷SCAD患者嚴(yán)重病變的假陰性結(jié)果獨(dú)立相關(guān)。通過對(duì)這些因素的分析，可以提高操作者及臨床醫(yī)生對(duì)ESE 結(jié)果的解讀水平，進(jìn)而減少漏診，使ESE 在疑似冠心病人群中發(fā)揮更大的評(píng)估作用。未來，通過聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲和血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)進(jìn)行更深入的研究，可以進(jìn)一步揭示ESE 假陰性結(jié)果的價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突