方佳懿 張宇光 王麗雅 朱曉芳

1大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連，116044；2揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州，225001;3揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院皮膚科，江蘇揚(yáng)州，225001

海分枝桿菌是一種非典型分枝桿菌，主要存在于水生環(huán)境中，但會(huì)通過(guò)受損的皮膚導(dǎo)致感染，表現(xiàn)為皮膚和皮下組織炎癥及慢性肉芽腫。1926年，海分枝桿菌首次從費(fèi)城水族館的咸水魚(yú)中分離出來(lái)，1951年首次報(bào)道了人感染海分枝桿菌病例[1]。海分枝桿菌感染臨床上不常見(jiàn)，但感染病例數(shù)有明顯的增多趨勢(shì)。近年來(lái)我國(guó)也陸續(xù)有相關(guān)報(bào)道。我科現(xiàn)診治一例，報(bào)道如下。

臨床資料患者，女，73歲。右上肢皮疹3個(gè)月?；颊叱稣钋鞍雮€(gè)月，在家中處理深海海鱸魚(yú)后曾把右手食指刺破，簡(jiǎn)單消毒處理傷口后，未再重視。半個(gè)月后于受傷食指出現(xiàn)紅腫，曾在外院就診予以外用藥物治療，效果不佳。隨后右手腕部、右前臂及上臂相繼出現(xiàn)紅色丘疹，結(jié)節(jié)，逐漸增多，串珠狀排列，無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，部分出現(xiàn)破潰，遂來(lái)我科門(mén)診就診?；颊甙l(fā)病以來(lái)一般情況正常，精神和食欲尚可，二便正常，無(wú)發(fā)熱。既往有右手食指指甲甲癬史，未治療。既往無(wú)其他系統(tǒng)性疾病，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。家族中無(wú)類(lèi)似疾病患者。

體格檢查：系統(tǒng)體格檢查無(wú)異常。皮膚科專(zhuān)科檢查：右手食指遠(yuǎn)端甲板增厚，殘缺不全，近端甲溝紅腫，右上肢可見(jiàn)數(shù)枚半球形紅色丘疹和結(jié)節(jié)，直徑0.3～1.5 cm不等，沿淋巴管分布，部分皮疹中央破潰(圖1)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能、血常規(guī)及尿常規(guī)無(wú)異常，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)陽(yáng)性。皮損組織病理示：棘層不規(guī)則增生肥厚，真皮內(nèi)可見(jiàn)以中性粒細(xì)胞為主的混合炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以及膿瘍形成，偶見(jiàn)多核巨細(xì)胞(圖2)。

圖2 2a、2b：表皮棘層不規(guī)則增生肥厚，真皮內(nèi)可見(jiàn)以中性粒細(xì)胞為主的混合炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以及膿瘍形成，偶見(jiàn)多核巨細(xì)胞(HE，2a:×40；2b:×400) 圖3 微遠(yuǎn)IDseqTM檢測(cè)樣本堿基含量分布圖：橫坐標(biāo)為測(cè)序序列的堿基位置，縱坐標(biāo)為單堿基所占的比例；不同顏色代表不同的堿基類(lèi)型

病原宏基因組學(xué)檢測(cè)：皮損新鮮組織病原宏基因組學(xué)檢測(cè)，測(cè)得該樣本序列數(shù)為214，病原體相應(yīng)分類(lèi)中基因組相對(duì)比例得出其相對(duì)豐度為24.3%，通過(guò)微生物專(zhuān)用數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)分析，經(jīng)過(guò)智能化算法得出其屬為分枝桿菌屬，其中特異性序列數(shù)21條，精準(zhǔn)定位其種為海分枝桿菌。根據(jù)序列對(duì)比，鑒定置信度為99%。診斷為海分枝桿菌感染陽(yáng)性，對(duì)此次檢測(cè)進(jìn)行檢測(cè)質(zhì)控，其Q30比率為96.1%(圖3),證明此次檢測(cè)測(cè)序數(shù)據(jù)質(zhì)量合格，結(jié)果可信。

圖11a：右手食指遠(yuǎn)端甲板增厚，殘缺不全，近端甲溝紅腫；1b、1c：右前臂伸側(cè)及屈側(cè)以及右上臂屈側(cè)串珠狀排列的紅色丘疹、結(jié)節(jié)，大小不等，部分中央破潰，表面有鱗屑，皮損邊界較清

診斷：海分枝桿菌感染。予以克拉霉素0.5 g日1次、利福噴丁0.45 g，每周兩次口服。1個(gè)月后復(fù)診，患者皮疹縮小，色轉(zhuǎn)暗紅(圖4), 同時(shí)復(fù)查肝功能，與治療前比較無(wú)明顯變化。目前患者仍在治療隨訪中。

圖4 治療1個(gè)月后，皮疹變小，部分皮疹顏色轉(zhuǎn)暗紅

討論海分枝桿菌感染是一種皮膚和皮下組織的炎癥性慢性肉芽腫，1962年之前海分枝桿菌感染所致的肉芽腫與游泳池污染最為密切，因此也曾命名為游泳池肉芽腫，隨后這種污染減少后，90年代又被發(fā)現(xiàn)，84%的海分枝桿菌感染與魚(yú)缸感染相關(guān)，因此也叫魚(yú)缸肉芽腫[2]。海分枝桿菌是一種緩慢生長(zhǎng)的光照產(chǎn)色菌，自然棲息于水中，常致魚(yú)類(lèi)患病，對(duì)人類(lèi)而言是條件致病菌，不在人與人之間傳播，本病與從事海水相關(guān)職業(yè)人群有關(guān)，可以說(shuō)是魚(yú)類(lèi)接觸者的職業(yè)病[3]。該病最早由國(guó)外學(xué)者Norden和Linell于1951年首次報(bào)道[4]，近年來(lái)我國(guó)也出現(xiàn)較多病例，海分枝桿菌感染逐漸引起國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生的重視。海分枝桿菌感染最常累及手指尤其是右手的手指(多數(shù)人右手是優(yōu)勢(shì)手)，感染常常首先發(fā)生在受傷的部位[5]。潛伏期為2～3周,最初損害是孤立的結(jié)節(jié)或膿皰，在數(shù)月內(nèi)逐漸擴(kuò)大,以后破潰形成有痂的潰瘍或疣狀外觀損害,偶爾皮損可多個(gè)，沿引流淋巴管呈串珠狀排列。免疫力低下的患者可發(fā)生播散性感染,軀干、四肢出現(xiàn)孢子絲菌病樣或狼瘡樣損害等，此時(shí)可有局部淋巴結(jié)輕度腫大，不破潰，全身癥狀如發(fā)熱等很少見(jiàn)[3]。海分枝桿菌感染有四種臨床表現(xiàn):I型為孤立的丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊，表面糜爛、潰瘍、結(jié)痂或疣狀表現(xiàn)；II型為數(shù)量不等的皮損像孢子絲菌病樣沿淋巴管播散；III型為深部感染(滑囊炎、腱鞘炎、關(guān)節(jié)炎、骨髓炎)伴或不伴皮膚感染；IV型為全身性感染和菌血癥，幾乎僅限于免疫低下患者[6]。

本例患者出疹前有接觸深海鱸魚(yú)史，符合海分枝桿菌的流行病學(xué)特點(diǎn)，皮損位于右上肢，數(shù)量大小不等且沿淋巴管分布，表現(xiàn)為II型。本病診斷主要根據(jù)病史(職業(yè)史、創(chuàng)傷史等)、結(jié)合臨床表現(xiàn)、組織病理、病原學(xué)檢查等進(jìn)行診斷[3]。海分枝桿菌感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為皮損中檢測(cè)到海分枝桿菌，但由于組織病理中抗酸染色陽(yáng)性率低，海分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低且培養(yǎng)時(shí)間久等，常常使得該病得不到及時(shí)的診斷和治療。國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為若不能病原學(xué)確診，典型的臨床表現(xiàn)結(jié)合特殊的職業(yè)和外傷史，診斷性治療也是一種可行的臨床手段[7]。本例患者考慮到培養(yǎng)周期較長(zhǎng)且陽(yáng)性檢出率較低，因此未進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)及抗酸染色，組織病理提示為感染性肉芽腫，同時(shí)采集部分皮損組織送至微遠(yuǎn)基因公司進(jìn)行病原宏基因組學(xué)檢測(cè)，本次檢測(cè)基于Illumina高通量測(cè)序平臺(tái)，全面覆蓋9945種細(xì)菌(含144種分枝桿菌和107種支原體或衣原體)、6760種病毒、1551種真菌和305種寄生蟲(chóng)，提取樣本中的核酸序列，構(gòu)建測(cè)序文庫(kù)，測(cè)得該樣本序列數(shù)為214，病原體相應(yīng)分類(lèi)中基因組相對(duì)比例得出其相對(duì)豐度為24.3%，通過(guò)微生物專(zhuān)用數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)分析，經(jīng)過(guò)智能化算法得出其屬為分枝桿菌屬，其中特異性序列數(shù)21條，精準(zhǔn)定位其種為海分枝桿菌。根據(jù)序列對(duì)比，鑒定置信度為99%。診斷為海分枝桿菌感染陽(yáng)性，對(duì)此次檢測(cè)進(jìn)行檢測(cè)質(zhì)控，其Q30比率為96.1%,證明此次檢測(cè)測(cè)序數(shù)據(jù)質(zhì)量合格，結(jié)果可信。結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)陽(yáng)性也對(duì)診斷海分枝桿菌感染有一定的協(xié)助診斷作用[8]，海分枝桿菌可激活結(jié)核特應(yīng)性T淋巴細(xì)胞，通過(guò)T-SPOT.TB檢測(cè)可見(jiàn)斑點(diǎn)形成細(xì)胞數(shù)增加，提示陽(yáng)性。因此我們也對(duì)該患者進(jìn)行結(jié)核T-SPOT.TB檢測(cè)，結(jié)果為陽(yáng)性，進(jìn)一步證實(shí)該患者為海分枝桿菌感染。本病應(yīng)注意與疣狀皮膚結(jié)核、孢子菌絲病等鑒別。值得注意的是，當(dāng)宿主免疫缺陷時(shí),延遲治療可能會(huì)帶來(lái)危害，目前國(guó)外已報(bào)道有7例患者因深部組織受累或播散導(dǎo)致藥物治療失敗而被迫截肢[9]。

本病呈慢性經(jīng)過(guò)，可遷延數(shù)年，部分患者也可自愈。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確的治療指南，海分枝桿菌對(duì)抗結(jié)核藥物異煙肼及吡嗪酰胺先天耐藥，常用抗感染治療的抗生素有利福平、克拉霉素、乙胺丁醇、四環(huán)素類(lèi)等，但通常需要兩聯(lián)抗菌藥物，平均治愈時(shí)間為3～6個(gè)月，最長(zhǎng)18個(gè)月，對(duì)于深部的損害還需要聯(lián)合手術(shù)切除[5]。本例患者也是采用此聯(lián)合療法，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，定期復(fù)診，1個(gè)月后可見(jiàn)癥狀改善，目前仍在治療與隨訪中。國(guó)外也有學(xué)者采用單一抗生素治療，Abbas等[10]使用米諾環(huán)素或克拉霉素單一藥物治療17例患者，16例皮損完全消退，平均療程4.7個(gè)月；Ermertcan等[11]給予口服多西環(huán)素100 mg/d，治療1例海分枝桿菌引起的手背慢性肉芽腫，2個(gè)月后皮損痊愈；我國(guó)李婷等[12]報(bào)道9例海分枝桿菌感染，其中8例采用鹽酸多西環(huán)素單一治療，1例因胃腸道不適改為口服左氧氟沙星治療，最終患者全部治愈。此外不論是單一療法還是聯(lián)合療法，都應(yīng)在治療的同時(shí)密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，定期復(fù)診。部分局限性小皮疹也可選擇手術(shù)切除或電灼，效果良好。