亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        慢性乙型肝炎HBeAg陰性患者抗病毒治療停藥后臨床觀察

        2021-08-31 03:59:52張達(dá)利馮丹妮曲蒙蒙王福川閆建國劉甲野高銀杰
        武警醫(yī)學(xué) 2021年8期
        關(guān)鍵詞:類似物滴度轉(zhuǎn)氨酶

        張達(dá)利,馮丹妮,賀 希,曲蒙蒙,王福川,王 璞,閆建國,劉甲野,張 敏,高銀杰

        我國是乙型病毒性肝炎大國,隨著核苷酸類似物抗病毒藥物的應(yīng)用,對(duì)于慢性乙型肝炎(CHB)的治療越來越規(guī)范。國內(nèi)外指南對(duì)于HBeAg陽性停藥指征較為明確,但對(duì)于HBeAg陰性患者停藥指征仍存在爭議。指南認(rèn)為,HBeAg陽性非肝硬化患者抗病毒治療2年,至少1年HBV DNA不可測出(APASL)[1],病毒抑制甚少3年(EASL)[2],或者HBsAg消失(AASLD)[3],可以嘗試停止用核苷酸類似物抗病毒治療。但對(duì)于HBeAg陰性患者EASL和AASLD均不建議停藥,除非發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,而APASL則認(rèn)為抗病毒療程滿2年,至少連續(xù)復(fù)查3次,每次間隔6個(gè)月測不出HBV DNA水平,可考慮??共《舅幬颷4]。近年來研究表明,符合停藥標(biāo)準(zhǔn)的患者停止抗病毒治療后,HBsAg轉(zhuǎn)陰率明顯升高,HBeAg陰性患者尤為明顯,甚至HBsAg清除率高達(dá)39%[5-7]。目前對(duì)于CHB患者停核苷酸類似物后的臨床結(jié)局及相關(guān)預(yù)測因素研究甚少,本團(tuán)隊(duì)開展前瞻性隊(duì)列研究,旨在探索HBeAg陰性患者停核苷酸類似物后一年內(nèi)的臨床生化和病毒學(xué)指標(biāo)的變化特點(diǎn),以及與HBeAg陽性患者的差異性。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 對(duì)象 連續(xù)性收集2017-01至2020-07于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心就診的符合停藥指征及入組標(biāo)準(zhǔn)的慢性乙型肝炎患者。HBeAg陰性是指服用抗病毒藥物前HBeAg陰性,HBeAg陽性是指服用抗病毒藥物前HBeAg陽性。所有入組患者均知情同意,并簽署知情同意書。本研究獲得我院倫理委員會(huì)審批通過(倫理批件號(hào):2016201D)。

        停藥標(biāo)準(zhǔn):慢性乙型肝炎患者,經(jīng)過核苷酸類似物抗病毒治療,肝功能正常,且HBV DNA和HBeAg陰性至少4年以上。肝臟病理檢查證實(shí)纖維化≤S1,炎癥程度≤G1,或者FibroScan檢查提示纖維化程度S1。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合停藥指征的慢性乙型肝炎患者;(2)向患者說明抗病毒治療停藥風(fēng)險(xiǎn)及利弊,患者表示理解,同意停止核苷酸類似物抗病毒治療,同意進(jìn)行密切隨訪觀察,并簽知情同意書;(3)隨訪數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn):抗病毒治療4年時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)陰患者。乙肝復(fù)燃標(biāo)準(zhǔn):停藥后,隨訪期間HBV DNA復(fù)陽(HBV DNA≥40 U/ml)且ALT≥5倍正常值(35 U/L)上限,即ALT ≥175 U/L。再治療標(biāo)準(zhǔn):抗病毒治療停藥后,在隨訪期間出現(xiàn)HBV DNA復(fù)陽,ALT≥600 U/L或總膽紅素≥51 μmol/L或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值≥1.5,需要再次給予抗病毒治療??共《局委熤螅摶颊咝璞灰瞥霰狙芯?。

        1.2 研究方法 觀察所有患者抗病毒治療停藥1年內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn) HBV血清學(xué)標(biāo)志物(HBV DNA、HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBeAg、HBeAb)、血常規(guī)、肝功能、凝血功能和腹部B超。對(duì)HBeAg陰性停藥患者,根據(jù)HBV DNA是否復(fù)陽,分為HBV DNA陽性組和陰性組,比較HBsAg滴度差異性變化。

        2 結(jié) 果

        2.1 HBeAg陰性和HBeAg陽性患者抗病毒治療停藥后的轉(zhuǎn)歸差異 共有40例慢性乙型肝炎患者納入本研究。其中HBeAg陽性19例,HBeAg陰性21例。平均(43.91±2.47)歲,14例女性(35%),26例男性(65%)。HBeAg陰性者,應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒治療3例(14.29%),應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療18例(85.71%)。

        慢性乙型肝炎患者停藥后HBV DNA復(fù)陽的中位時(shí)間為3個(gè)月。在HBeAg陽性患者中,7例(36.8%)出現(xiàn)HBV DNA陽性, 1例(5.3%)出現(xiàn)ALT升高,而在HBeAg陰性患者中14例(67.7%)出現(xiàn)HBV DNA復(fù)陽,8例(38.10%)出現(xiàn)ALT升高,HBeAg陰性患者有更高的HBV DNA復(fù)陽率和更易伴有ALT的升高。兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)。另外,在HBeAg陰性患者中,有1例出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰。

        表1 慢性乙型肝炎HBeAg陰性和陽性患者抗病毒藥物停藥后臨床差異性

        2.2 HBeAg陰性患者在HBV DNA復(fù)陽后HBsAg滴度變化 HBeAg陰性患者停藥隨訪1年內(nèi),有14例出現(xiàn)HBV DNA復(fù)陽,其余7例HBV DNA持續(xù)陰性。根據(jù)HBV DNA是否復(fù)陽,分為HBV DNA復(fù)陽組和陰性組。HBV DNA復(fù)陽組停藥時(shí)伴有較高水平的HBsAg滴度,明顯高于HBV DNA陰性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)。在抗病毒治療停藥后1、3、6個(gè)月時(shí),兩組HBsAg滴度比較仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但隨著時(shí)間推移,HBV DNA復(fù)陽組HBsAg滴度呈現(xiàn)逐漸下降趨勢,從停藥時(shí)的813 ng/ml下降至停藥12個(gè)月時(shí)的610 ng/ml,而HBV DNA陰性組HBsAg從停藥時(shí)的117 ng/ml升高至停藥12個(gè)月時(shí)的342.7 ng/ml。在抗病毒藥物停用9、12個(gè)月時(shí),兩組患者HBsAg滴度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

        表2 慢性乙型肝炎HBeAg陰性患者HBV DNA復(fù)陽與未復(fù)陽兩組HBsAg滴度比較 [M(Q,Q3);ng/ml]

        2.3 HBV DNA復(fù)陽患者轉(zhuǎn)氨酶、HBsAg滴度變化 在HBeAg陰性HBV DNA復(fù)陽的14例患者中,8例伴有ALT輕度升高,中例時(shí)間2(0,4)月,最高186 U/L,ALT峰值中位數(shù)為67 U/L。絕大多數(shù)患者不給予任何藥物,轉(zhuǎn)氨酶逐漸下降并恢復(fù)正常,同時(shí)HBsAg逐漸下降。停藥12個(gè)月內(nèi)ALT (圖1A)、HBsAg(圖1B)、HBV DNA(圖1C)動(dòng)態(tài)變化情況見圖1。1例出現(xiàn)乙肝復(fù)燃,其ALT、HBV DNA、HBsAg動(dòng)態(tài)變化見圖1D,無患者達(dá)到再治療標(biāo)準(zhǔn)。

        圖1 慢性乙型肝炎HBeAg陰性??共《舅幬锖驢BV DNA復(fù)陽患者的ALT、HBV DNA、HBsAg滴度動(dòng)態(tài)變化及1例乙肝復(fù)燃患者病毒學(xué)情況

        3 討 論

        CHB患者進(jìn)行NUC抗病毒治療4年后,符合停藥標(biāo)準(zhǔn)的患者停用核苷酸類似物抗病毒1年時(shí),HBeAg陰性患者更易出現(xiàn)HBV DNA的復(fù)陽和ALT的升高,但未出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損傷,未達(dá)到再治療標(biāo)準(zhǔn)。說明對(duì)于HBeAg陰性患者停用抗病毒治療1年內(nèi)是安全的。在復(fù)陽患者中,HBsAg滴度隨著時(shí)間推移逐漸下降,且伴有轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高,在??共《舅幬镏委熀?、12個(gè)月時(shí)尤為明顯。HBsAg滴度的下降及轉(zhuǎn)氨酶的升高預(yù)示患者可能處于免疫激活狀態(tài),有可能會(huì)增高遠(yuǎn)期HBsAg的清除率,達(dá)到慢性乙型肝炎的治愈。

        本研究發(fā)現(xiàn),HBeAg陰性患者HBV DNA復(fù)陽率較高。在HBV DNA復(fù)陽的HBeAg陰性患者中,隨著時(shí)間延長,患者HBsAg滴度逐漸下降。在停藥后1、3、6、12個(gè)月時(shí),與HBV DNA陰性組比較,HBV DNA復(fù)陽組HBsAg滴度下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而且停用NUC的HBeAg陰性患者的轉(zhuǎn)氨酶有逐漸升高趨勢。HBsAg滴度逐漸下降伴轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象稱為“HBsAg 動(dòng)力學(xué)”,與HBsAg轉(zhuǎn)陰率密切相關(guān)[8-10]。這可能是因?yàn)橥K幒笠腋尾《緩?fù)制激活了免疫系統(tǒng),引起免疫應(yīng)答,進(jìn)而進(jìn)入免疫清除期[8,11]。

        HBV DNA復(fù)陽的HBeAg陰性患者轉(zhuǎn)氨酶升高僅為輕度升高,大多數(shù)都沒有達(dá)到乙型肝炎復(fù)燃的程度(ALT≥5 ULN)[12]。文獻(xiàn)[12-14]報(bào)道NUC停藥后,HBeAg陰性患者乙肝復(fù)燃率約為40%,復(fù)燃會(huì)增高遠(yuǎn)期HBsAg清除率。在本研究中,僅1例患者達(dá)到復(fù)燃,這可能和HBeAg陰性比HBeAg陽性患者發(fā)生肝炎復(fù)燃的概率小有關(guān)[15]。也可能和文獻(xiàn)[16]報(bào)道的應(yīng)用恩替卡韋的患者發(fā)生肝炎復(fù)燃的時(shí)間(33周)明顯遲于替諾福韋(12周),且肝炎復(fù)燃程度輕有關(guān)。另外,HBsAg轉(zhuǎn)陰率還和停藥時(shí)間呈正相關(guān),HBsAg轉(zhuǎn)陰率隨著時(shí)間延長逐漸增加。在包含691例HBeAg陰性患者的回顧性研究中,抗病毒治療停藥1年時(shí)的轉(zhuǎn)陰率為 1%,第2年2%, 第6年13%[7]。另一項(xiàng)希臘的包含33例患者的前瞻性隊(duì)列研究也表明,隨訪5.5年39%患者取得HBsAg消失[5]。Liaw等[17]也報(bào)道HBeAg陰性患者抗病毒治療停藥后,HBsAg轉(zhuǎn)陰率至少需要3年才能體現(xiàn)出來。本研究顯示,停藥后1年的隨訪期,僅1例患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰。較低的轉(zhuǎn)陰率和本研究隨訪時(shí)間短且復(fù)燃患者少有關(guān),因此在后期隨訪中是否會(huì)出現(xiàn)更多病例HBsAg轉(zhuǎn)陰需要進(jìn)一步觀察。

        目前對(duì)于HBsAg轉(zhuǎn)陰的機(jī)制尚不明確。有研究表明在控制病毒復(fù)制的患者肝臟中頻繁發(fā)現(xiàn)HBV特異性T細(xì)胞[18],而肝細(xì)胞損傷則由非特異性炎性因子介導(dǎo)[19,20]。趨化因子介導(dǎo)的炎癥浸潤可能由于HBV復(fù)制或者干擾素引起[21-23]。NUC停藥后,ALT升高期間,自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)功能增強(qiáng),提示NK細(xì)胞可能在生化激活中起到一定作用[24,25]。也有研究表明在轉(zhuǎn)氨酶升高期間CD38、Ki67的表達(dá)和HBsAg轉(zhuǎn)陰有關(guān)[26]。

        本研究存在一定的局限性,如樣本量較小,隨訪時(shí)間較短。但本研究是一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,且21例HBeAg陰性患者停藥標(biāo)準(zhǔn)均在肝臟病理基礎(chǔ)上得出,較為明確地判斷是在肝臟纖維化和炎癥程度基本正常的情況下停止NUC治療。本研究分析了HBeAg陰性患者停藥后臨床特點(diǎn)、安全性及HBsAg滴度變化,結(jié)果表明,HBeAg陰性患者停NUC后多伴有HBV DNA復(fù)陽及轉(zhuǎn)氨酶波動(dòng),轉(zhuǎn)氨酶升高均為輕度升高,臨床觀察停藥是安全的。且停藥后HBV DNA復(fù)陽患者伴有HBsAg滴度的逐漸下降,可能對(duì)遠(yuǎn)期的HBsAg轉(zhuǎn)陰率有一定影響。這為HBeAg陰性患者停NUC的治療安全性、再治療率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率提供參考,為減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),增加治愈率提供有用信息。

        猜你喜歡
        類似物滴度轉(zhuǎn)氨酶
        獻(xiàn)血體檢時(shí)的“轉(zhuǎn)氨酶”究竟是啥?
        人人健康(2022年17期)2022-11-26 09:18:36
        徐長風(fēng):核苷酸類似物的副作用
        肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:48:28
        不同富集培養(yǎng)方法對(duì)噬菌體PEf771的滴度影響
        重組腺相關(guān)病毒基因藥物三種滴度的比較與分析
        自身免疫性肝病診斷中抗核抗體與自身免疫性肝病相關(guān)抗體檢測的應(yīng)用價(jià)值
        飲食因素對(duì)谷丙轉(zhuǎn)氨酶測值的影響
        肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:22
        無償獻(xiàn)血采血點(diǎn)初篩丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的預(yù)防及糾正措施研究
        維生素D類似物對(duì)心肌肥厚的抑制作用
        慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA,HBeAg和ALT滴度與恩替卡韋療效的關(guān)系
        NADPH結(jié)構(gòu)類似物對(duì)FMN電子傳遞性質(zhì)影響的研究
        国产三级精品av在线| 人妻丰满av无码中文字幕| 亚洲AV秘 无码一区二区久久| 中文字幕人乱码中文字幕乱码在线| 久久久精品国产免大香伊| 变态 另类 欧美 大码 日韩 | 国内偷拍第一视频第一视频区| 人妻中文字幕在线中文字幕| 亚洲欧美乱综合图片区小说区| 麻豆AⅤ无码不卡| 久久婷婷免费综合色啪| 日韩一区二区三区人妻免费观看| 丁香美女社区| 亚洲av无码一区二区二三区下载| 91久久精品国产性色tv| 国产日产在线视频一区| 狼人香蕉香蕉在线28 - 百度| 五月婷婷激情综合| 国产性感主播一区二区| 国产精品美女久久久免费| 日本japanese少妇高清| av狼人婷婷久久亚洲综合| 一个人午夜观看在线中文字幕| 无码gogo大胆啪啪艺术| 亚洲va欧美va国产综合| 日本女同伦理片在线观看| 国产一品二品精品在线| 激情内射日本一区二区三区| 另类欧美亚洲| 日本高清一区在线你懂得| 免费在线黄色电影| 国产欧美精品区一区二区三区 | 久久久久久久人妻无码中文字幕爆| 亚洲一区二区高清精品| 国产内射一级一片内射高清视频1| 无码人妻一区二区三区免费视频 | 国产乱妇乱子视频在播放| 一区在线播放| 那有一级内射黄片可以免费看| 国产精品无码一区二区在线看| 亚洲无码a∨在线视频|