王 方，徐文艷，劉 莉，任秀紅，劉平平，鄭 力，張 浩，張松松，許亞茹，郭振興

腫瘤相關性貧血(cancer related anemia，CRA)是指惡性腫瘤患者在腫瘤發(fā)展和治療過程中發(fā)生的貧血，是腫瘤常見的并發(fā)癥，發(fā)生率較高。Knight等[1]發(fā)表的臨床綜述顯示，腫瘤患者貧血的發(fā)生率為30%～90%。宋正波等[2]2019年對全國97家醫(yī)院7324例惡性腫瘤患者進行的一項橫斷面調查結果顯示，CRA發(fā)生率可達49.24%。引起CRA的因素很多，主要為腫瘤本身(消耗過多、失血、骨髓轉移等)及腫瘤相關治療(化放療引起的骨髓抑制、腎功能不全等)所致。既往針對初診的惡性實體腫瘤相關性貧血的研究較少，本研究旨在探索初診惡性實體腫瘤患者發(fā)生貧血的相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院血液腫瘤科2014-05至2019-05收治的401例初診惡性實體腫瘤患者臨床資料，所有患者均經病理確診。排除標準：(1)由非惡性腫瘤疾病引起的貧血；(2)入院前4周內曾行輸血治療或抗腫瘤治療(手術、放化療、靶向治療等)。

1.2 貧血嚴重程度分級 CRA患者貧血診斷及嚴重程度分級標準參照張之南、沈悌主編的《血液病診斷及療效標準》[3]，在海平面地區(qū)，將男性成人血紅蛋白(hemoglobin，Hb)濃度<120 g/L、女性(非妊娠)Hb<110 g/L作為貧血診斷標準。CRA嚴重程度具體分級見表1。

表1 腫瘤相關性貧血嚴重程度分級及診斷標準

1.3 低血清白蛋白血癥判定標準，C反應蛋白(C-reactive protein ,CRP)、膽固醇及鐵蛋白升高標準 根據(jù)我院正常值范圍進行判定，血清白蛋白水平<40 g/L為血清白蛋白降低，膽固醇>5.18 mmol/L、CRP>6 mg/L、鐵蛋白>400 ng/ml為升高。

1.4 體能評分標準 采用卡氏評分(Karnofsky score，簡稱KPS評分)，以70分為界分為兩組。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗進行單因素分析，對單因素分析得出的相關因素進行Logistic多因素回歸分析，得出獨立危險因素以及對應OR值。連續(xù)變量之間的相關性采用Pearson相關分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 401例中，男224例，女177例，男∶女比例1.27∶1。中位年齡71歲(28～95歲)。平均Hb(109.77±26.24)g/L。初診有貧血者251例(62.6%)，其中男148例，女103例。輕度貧血154例(38.4%)，中度貧血80例(20.0%)，重度貧血17例(4.2%)，極重度貧血0例，各組Hb均值見表2。

表2 初診惡性實體腫瘤患者不同貧血程度血紅蛋白均值及比例 (n；%)

401例中，消化系統(tǒng)腫瘤157例，肺癌88例，婦科系統(tǒng)腫瘤49例，泌尿系統(tǒng)腫瘤36例，乳腺癌22例，其他部位腫瘤合計49例。進一步分析不同類型腫瘤發(fā)生貧血者占各自腫瘤的比例：泌尿系統(tǒng)腫瘤伴貧血29例(80.6%)，消化系統(tǒng)腫瘤伴貧血104例(66.2%)，肺癌伴貧血55例(62.5%)，婦科系統(tǒng)腫瘤伴貧血22例(44.9%)，乳腺癌伴貧血9例(40.9%)，其他腫瘤伴貧血32例(65.3%)。

2.2 貧血影響因素分析

2.2.1 單因素分析 401例中，不同性別貧血的發(fā)生率無明顯差異。將年齡以60歲為界分為兩組，年齡>60歲組的貧血發(fā)生率明顯升高(P<0.05)。不同類型腫瘤貧血的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，以泌尿系腫瘤發(fā)生貧血的概率最高，其次為消化道腫瘤。TNM分期Ⅳ期者較Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期更易發(fā)生貧血(P<0.05)。

KPS評分<70分貧血發(fā)生率高于評分≥70分者(P<0.05)；白蛋白水平降低者、CRP升高者及鐵蛋白水平升高者貧血發(fā)生率均高于相對應組別(P<0.05)。膽固醇水平正常者貧血發(fā)生率較膽固醇水平增高者升高(P<0.05，表3)。

表3 初診惡性腫瘤患者發(fā)生貧血影響因素分析(單因素分析) (n;%)

2.2.2 Logistic多因素回歸分析 將上述表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異的因素納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，白蛋白水平降低及KPS評分<70分是初診惡性實體腫瘤患者發(fā)生貧血的獨立危險因素(表4)。

表4 初診惡性實體腫瘤相關性貧血患者多因素Logistic回歸分析

2.3 相關分析 將連續(xù)變量年齡、KPS評分、白蛋白、CRP、膽固醇、鐵蛋白與血紅蛋白濃度進行相關分析，結果顯示：白蛋白水平、KPS評分及膽固醇與血紅蛋白濃度呈正相關。年齡、CRP及鐵蛋白與血紅蛋白濃度呈負相關(表5)。

表5 血紅蛋白濃度與年齡、KPS評分、白蛋白等指標的相關性

3 討 論

近年來，CRA越來越受到臨床關注，貧血引起的缺氧可促進腫瘤血管的生成，并誘導多種促凝因子表達，使腫瘤細胞易于浸潤[4]。另外，可使腫瘤細胞的基因表達改變，導致腫瘤侵襲性增強，加快腫瘤的進展[5]。已有越來越多的研究表明，CRA是影響預后的一個獨立危險因素[6-8]。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，初診惡性實體腫瘤貧血的發(fā)生率為62.6%，較2004年歐洲癌癥貧血調查組(ECAS)報道的發(fā)生率(39.3%)[9]高，與Maccio等[10]報道的發(fā)生率(63%)較為接近。其中輕度貧血154例(38.4%)，中度貧血80例(20.0%)，重度貧血17例(4.2%)，極重度貧血0例。因此，初診惡性實體腫瘤貧血患者可能以輕度貧血更為多見。

單因素分析顯示，年齡較大的患者貧血發(fā)生率明顯升高，但性別對貧血的發(fā)生無明顯影響，與于雷等[11]的研究結果相符。不同類型腫瘤貧血的發(fā)生率存在統(tǒng)計學差異，以泌尿系腫瘤的貧血發(fā)生最高，與2019年宋正波等[2]進行的大型流行病學調查結果一致。而既往也有研究調查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤發(fā)生貧血的概率以消化道腫瘤最多[8, 12]。

TNM分期Ⅳ期者較Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期更易發(fā)生貧血。隨著腫瘤分期增加，全身腫瘤負荷增加，腫瘤細胞生長加速并釋放出各種細胞因子，可抑制促紅細胞生成素的產生，進而導致貧血；且晚期腫瘤發(fā)生骨髓浸潤的概率增高，更易引起貧血。因此腫瘤分期較晚者更易發(fā)生貧血，與既往多個研究結果一致[10, 13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，KPS評分<70分的患者貧血發(fā)生率高于評分≥70分者，且KPS評分低者是導致貧血的獨立危險因素。通過相關分析顯示血紅蛋白濃度與患者KPS評分呈正相關?；颊叩腒PS評分越低，其一般情況及自主生活能力越差，再加上飲食不規(guī)律、腸道消化吸收功能不佳及腫瘤高消耗等多種因素的綜合影響，更易發(fā)生貧血。

目前，分析營養(yǎng)參數(shù)與腫瘤患者貧血之間關系的研究較少。本研究將血清白蛋白及膽固醇納入分析，結果發(fā)現(xiàn)膽固醇水平升高的患者貧血發(fā)生率顯著低于膽固醇水平正常者，而血清白蛋白水平降低者發(fā)生貧血的概率明顯升高。白蛋白及膽固醇水平均與血紅蛋白濃度呈正相關。Maccio等[10]學者的研究也得出了同樣的結論。目前關于惡性腫瘤患者貧血與營養(yǎng)狀態(tài)之間關系的研究仍較少，而其他疾病如慢性腎衰竭患者貧血與營養(yǎng)的關系已被廣泛探索，已有研究證明對這類患者進行適當?shù)臓I養(yǎng)支持可改善紅細胞的生成[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)狀況差的患者可能更易發(fā)生貧血，推測可能與營養(yǎng)狀態(tài)差的患者免疫機能失調、更易受多種影響引起促炎細胞因子分泌增加進而引起貧血有關。這一結論仍需較多大規(guī)模、前瞻性的臨床研究加以證實。

腫瘤患者發(fā)生慢性貧血的機制可能和腫瘤細胞與免疫系統(tǒng)的相互作用使機體促炎細胞因子分泌增加有關[15]，促炎細胞因子會損害促紅細胞生成素的產生、抑制紅系祖細胞的增殖和分化，并縮短循環(huán)紅細胞的存活時間[16, 17]。有關炎性標志物與貧血之間關系的臨床數(shù)據(jù)目前國內尚缺乏，本研究結果提示CRP升高者更易發(fā)生貧血，CRP與血紅蛋白濃度呈負相關，這與Falkensammer等[18]的研究結果一致。鐵調素(Hepcidin)作為主要的鐵調節(jié)激素，是炎性反應相關貧血發(fā)生過程中的關鍵介質[19-21]，當機體出現(xiàn)貧血時鐵調素表達水平下調，促進鐵吸收[22]。而IL-6又是肝細胞中鐵調素的強誘導劑，可通過炎性信號通路上調鐵調素的表達[23, 24]，從而導致貧血的發(fā)生。有多個研究表明IL-6水平是腫瘤患者貧血的獨立預測因子[10, 25]，而CRP與IL-6的水平呈正相關[18, 26]。因此推測CRP可能通過與IL-6等促炎細胞因子及鐵調素的相互作用，共同導致貧血的發(fā)生。

本研究還顯示，鐵蛋白會影響腫瘤患者發(fā)生貧血的風險，鐵蛋白水平升高者易發(fā)生貧血，鐵蛋白水平與血紅蛋白濃度呈負相關。這可能與腫瘤患者IL-6等促炎細胞因子導致鐵調素分泌增加、引起鐵利用障礙、最終導致貧血的發(fā)生有關。

綜上所述，初診惡性腫瘤相關性貧血發(fā)生率高、影響因素較多，除了患者的一般特征(年齡、腫瘤類型、TNM分期等)外，還可能涉及到炎性反應、免疫、營養(yǎng)代謝等多個方面，是多因素作用的結果。了解腫瘤發(fā)生的危險因素有助于指導臨床對CRA提前做出相應決策，從而進一步改善患者的生活質量及生存。

由于本研究為回顧性研究，樣本量相對較少，分析因素偏少，可能有其他影響因素未被發(fā)現(xiàn)，需要今后大樣本前瞻性臨床研究進一步驗證。