徐大志 向彩瓊 鄒丹 張軍 鄭新平 楊春

摘要： 目的 探討溫陽(yáng)通痞消積方聯(lián)合熱療治療中晚期肝癌的臨床有效性和安全性。方法 將60例中晚期肝癌患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組30例口服溫陽(yáng)通痞消積方治療，觀察組30例在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合熱療。觀察2組患者治療前后KPS評(píng)分、中醫(yī)證候積分、免疫指標(biāo)變化，并評(píng)價(jià)治療結(jié)果及相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后觀察組患者KPS顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組（P<0.05）;CD+4、CD+4/CD+8水平均高于對(duì)照組，而CD+8水平低于對(duì)照組（P<0.05）;治療后觀察組中醫(yī)總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）;2組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 溫陽(yáng)通痞消積方聯(lián)合熱療治療中晚期肝癌患者，能改善患者癥狀，提高免疫功能及生存質(zhì)量，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞： 熱療;中晚期肝癌;溫陽(yáng)通痞消積方

中圖分類號(hào)：R735.7?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B?? 文章編號(hào)：1007-2349（2021）08-0037-04

Effect of Wenyang Tongpi Xiaoji Prescription combined with Hyperthermiaon Symptoms and Immune Indexes of Patients with Advanced Liver Cancer

XU Da-zhi1， XIANG Cai-qiong1， ZOU Dan1， ZHANG Jun1， ZHENG Xin-ping1， YANG Chun2

（1. Traditional Chinese Medicine Hospital of Jingzhou City， Jingzhou 434000， China; 2. Key Laboratory of Quality and Efficacy Evaluation of Traditional Chinese Medicinal Granules， Jingzhou 434000， China）

【Abstract】Objective： To explore the clinical effect and safety of Wenyang Tongpi Xiaoji Prescription combined with hyperthermia in the treatment of advanced liver cancer patients. Methods： 60 patients were randomly divided into a control group and an observation group， 30 cases each group. The control group was treated with Wenyang Tongpi Xiaoji Decoction and the observation group was added hyperthermia on the basis of the control group. The changes of KPS score， TCM syndrome score， immunity index before and after treatment of the two groups were observed and the treatment results and related adverse reactions were evaluated. Results： After treatment， the KPS of the observation group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）， the TCM syndrome score was significantly lower than that of the control group （P<0.05）， the CD+4， CD+4/CD+8 levels were higher than that of the control group and the CD+8 level was lower than that of the control group （P<0.05）. The TCM total effective rate of the observation group was higher than that of the control group after treatment （P<0.05） and there was no statistically significant difference in the adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Wenyang Tongpi Xiaoji Prescription combined with hyperthermia in the treatment of patients with advanced liver cancer can improve symptoms， improve immune function and quality of life， without serious adverse reactions.

【Key words】Hyperthermia; Advanced Liver Cancer; Wenyang Tongpi Xiaoji Prescription

目前，肝癌已成為全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，每年新增肝癌患者30萬(wàn)～100萬(wàn)例[1]。中國(guó)屬于肝癌高發(fā)區(qū)，占全世界發(fā)病人數(shù)的50%以上[2]。雖然肝癌的防治取得了一定的成效，但患者的中位生存期仍然較差，一般為確診后6～20個(gè)月，西醫(yī)有效治療手段總體療效有限。因此，尚需尋求新的治療途徑。研究表明，熱療能通過(guò)直接殺傷細(xì)胞、細(xì)胞凋亡效應(yīng)、激發(fā)免疫反應(yīng)等多方面的機(jī)制達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，當(dāng)前熱療已聯(lián)合手術(shù)、放療、化療等手段運(yùn)用于肝癌等多種實(shí)體腫瘤治療過(guò)程中[3]。本課題將溫陽(yáng)通痞消積方聯(lián)合熱療治療中晚期肝癌，在臨床中取得一定效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月—2020年2月荊州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科診治的60例中晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后實(shí)施。采用數(shù)字編號(hào)法隨機(jī)分為對(duì)照組30例，觀察組30例。觀察結(jié)束時(shí)對(duì)照組脫落4例，觀察組脫落1例。對(duì)照組：男19例，女11例;平均年齡（62.10±14.21）歲;KPS評(píng)分為（70.33.±5.86）分，中醫(yī)證候總積分為（8.60±1.16）分;觀察組：男21例，女9例;平均年齡為（64.06±13.31）歲;KPS評(píng)分為（70.36±5.04）分;中醫(yī)證候總積分為（8.60±1.30）分。2組患者性別、年齡、中醫(yī)證候總積分、KPS評(píng)分比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），2組具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2017年中國(guó)肝癌診療規(guī)范》[4]，臨床分期參照2005年版巴塞羅那肝癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，分為中期或晚期。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用中醫(yī)腫瘤學(xué)》[5]制定擬定脾腎陽(yáng)虛、瘀毒互結(jié)證。主癥：脅痛，納差食少，腹脹;次癥：腹中冷痛，形寒肢冷，面色白，膝酸軟，神疲乏力;舌脈：舌淡胖或邊有齒痕，舌苔白滑，脈沉細(xì)無(wú)力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，不具有或者不愿意行手術(shù)及放療、化療。（2）肝功能Child分級(jí)為A或B級(jí)。（3）估計(jì)生存期大于3個(gè)月，卡氏評(píng)分達(dá)60分以上。（4）臨床資料完整，可隨訪。（5）患者或家屬知曉方案，并愿意執(zhí)行并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）存在嚴(yán)重感染、心腎功能不全、消化道出血。（2）治療不耐受。（3）中途退出。（4）不同意本研究的患者。

1.5 方法

1.5.1 對(duì)照組 口服溫陽(yáng)通痞消積方，方藥使用四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司提供的顆粒劑，具體組成如下：黃芪50 g，熟地30 g，肉桂12 g，細(xì)辛5 g，鹿膠12 g，柴胡12 g，蘇梗20 g，陳皮12 g，郁金12 g，玫瑰12 g，紅絲酸模30 g，白花蛇舌草30 g，白英30 g，山慈菇20 g，當(dāng)歸15 g，川芎12 g，赤芍12 g，丹參30 g，甘草6 g，白芍20 g，白芥子12 g。每日1劑，每次150 mL，分早中晚溫服。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上，予以體外高頻熱療治療。使用和佳醫(yī)療體外高頻熱療機(jī)HG-2000Ⅲ（頻率13.56MHz）高頻治療儀對(duì)腫瘤體表投影區(qū)加溫，輻射器與體表距離3～7 cm，溫度42.5℃～43℃，患者能耐受為宜，每次40 min，每周5次。

2組均治療1月為1療程，治療后每2月評(píng)價(jià)療效，觀察6月。

1.6 觀察指標(biāo) （1）觀察2組患者治療前后KPS評(píng)分。（2）中醫(yī)證候積分（疼痛、腹脹、乏力、納差）。（3）免疫指標(biāo)（CD4、CD8、CD4/CD8）變化，及相關(guān)不良反應(yīng)。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)療效評(píng)定：將2組患者肝區(qū)疼痛、腹脹、納差、乏力各臨床癥狀變化參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]癥狀分級(jí)量化表。記分標(biāo)準(zhǔn)：重度記3分，中度記2分，輕度記1分，無(wú)癥狀記0分。比較2組治療前后證候總積分變化。證候療效評(píng)價(jià)：顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，總積分值下降≥2/3;有效：癥狀好轉(zhuǎn)，總積分值比治療前下降≥1/3而<2/3;無(wú)效：總積分比治療前下降<1/3。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，采用（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05，表示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后KPS評(píng)分比較 KPS評(píng)分比較：治療后2組患者的KPS評(píng)分均較治療前提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組KPS評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 中醫(yī)證候積分比較：治療2月后、4月后、6月后2組中醫(yī)證候積分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 2組治療前后免疫指標(biāo)比較 2組治療前CD+4、CD+8、CD+4/CD+8差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性;2組治療后CD+4均升高、CD+8下降、CD+4/CD+8升高，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+比值均較對(duì)照組升高，CD8+低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 2組臨床療效比較 治療6月后觀察組有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.005）。

2.5 2組患者6個(gè)月生存率比較 觀察組6個(gè)月死亡人數(shù)為1例，生存率為96.67%，對(duì)照組6個(gè)月死亡人數(shù)為4例，生存率為86.67%。2組6月生存率比較，無(wú)明顯差異（P>0.05）

2.6 2組患者治療后不良反應(yīng)比較 研究過(guò)程中觀察組有2例患者出現(xiàn)一度燙傷，為輕度不良反應(yīng)，使用燙傷膏后恢復(fù)。對(duì)照組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。2組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組均未因出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)終止治療，且研究過(guò)程中無(wú)治療相關(guān)性死亡。

3 討論

原發(fā)性肝癌是惡性程度較高的腫瘤之一，但目前其西醫(yī)治療手段有限。中醫(yī)藥是中晚期原發(fā)性肝癌的重要手段之一，尤其在改善生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期方面顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。肝癌歸屬于中醫(yī)“肝積”“癥瘕”“積聚”“臌脹”等范疇，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就提出了腫瘤形成與陽(yáng)氣不足、陰寒凝滯的關(guān)系?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》有“陽(yáng)化氣，陰成形”的理論。本課題組認(rèn)為肝癌的發(fā)生是有形蓄積的過(guò)程，即“陰成形”的過(guò)程，其原因?yàn)椤瓣?yáng)化氣”的功能失調(diào)。陽(yáng)氣衰弱，不能推動(dòng)氣血運(yùn)行，日久則使病邪留滯，氣機(jī)不暢，血運(yùn)瘀阻，積瘤成形。

現(xiàn)代中醫(yī)臨床研究中，多位學(xué)者開(kāi)展了肝癌陽(yáng)虛證特征及溫陽(yáng)法論治肝癌的臨床研究。蔡之幸[7]研究得出溫陽(yáng)類中藥能對(duì)肝癌免疫耐受及免疫逃逸現(xiàn)象進(jìn)行干預(yù)，影響肝癌免疫微環(huán)境。牛靜秀[8]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)溫化膠囊可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，如抑制其增殖，誘導(dǎo)其凋亡、分化，抑制腫瘤微血管形成。治療腫瘤，必須求腫瘤發(fā)病之本而治之。如《素問(wèn)·至真要大論篇》謂：“必伏其所主，而先其所因……”。因此基于腫瘤陽(yáng)虛寒凝的基本病機(jī)，當(dāng)以溫陽(yáng)散寒法為治療肝癌的基本治法。《王旭高醫(yī)案》指出：“積聚之證，大抵寒多熱少，虛多實(shí)少，桂枝、肉桂、吳茱萸為積聚之要藥……蓋氣溫則行，氣寒則凝，運(yùn)行其氣，流通其血，為治積第一法”[9]。滕文靜[10]研究發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)藥物如附子、干姜、肉桂等均有抗腫瘤作用，從現(xiàn)在醫(yī)學(xué)角度證實(shí)了溫陽(yáng)法在腫瘤治療中的重要作用。本課題所用的溫陽(yáng)通痞消積方，以陽(yáng)和湯加減化裁而來(lái)，諸藥配合，可以開(kāi)腠里，散寒結(jié)。

然而，單純中醫(yī)藥治療效果是有限的，清代醫(yī)家吳師機(jī)吳師機(jī)在《理瀹駢文》中開(kāi)宗明義提出觀點(diǎn)：“凡病多從外入，故醫(yī)有外治法”。熱療作為一種有溫?zé)嵝再|(zhì)的中醫(yī)外治，是通過(guò)全身加熱或局部加熱的方法進(jìn)行的。熱療聯(lián)合溫陽(yáng)通痞消積方是“以外治佐內(nèi)治”，而且肝癌患者本氣血兩衰，不能勝藥。而許多抗腫瘤藥物最易戕傷脾胃，久則而生他癥。熱療可補(bǔ)內(nèi)治之不及。

本研究發(fā)現(xiàn)，溫陽(yáng)通痞消積方聯(lián)合熱療治療中晚期肝癌患者，能明顯改善中晚期肝癌患者癥狀，提高免疫功能及生存質(zhì)量，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩者合用可扶陽(yáng)抑陰，調(diào)暢氣機(jī)，通利血脈，消癥除積。但在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間方面需要進(jìn)一步觀察。

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（收稿日期：2021-03-30）