付明月 劉陽 郝珍飛 劉迪
摘要: 糖尿病腎?。―iabetic kidney disease,DKD)是一種腎小球硬化癥,主要以血管損傷引起,主要臨床癥狀是蛋白尿,這是近年來最嚴重的糖尿?。―M)并發(fā)癥之一,沒有確切的病因和發(fā)病機制。中醫(yī)對于DKD的病因病機、中藥治療等方面也眾說紛紜。因此,將近些年中西醫(yī)對于DKD的認識進行了一些總結與論述。
關鍵詞: 糖尿病;糖尿病腎臟性疾病;病因病機;發(fā)病機制
中圖分類號:R692?? 文獻標志碼:A?? 文章編號:1007-2349(2021)08-0091-04
糖尿病腎病(Diabetic kidney disease,DKD)是一種腎小球硬化癥,主要臨床癥狀是蛋白尿,這是近年來最嚴重的糖尿?。―M)并發(fā)癥之一。西醫(yī)學認為糖代謝異常,腎臟血液動力學改變,氧化應激,細胞因子和遺傳因素等與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關,因此,在對于此病的治療中也是圍繞這幾點對癥治療。而在中醫(yī)學中,對于該病的病因病機以及中醫(yī)藥治療方面各位學者有著不同的見解。因此本文將從中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結合等方面對該病進行一些總結與論述。
1 中醫(yī)學對于DKD的了解
1.1 歷史追蹤 在中醫(yī)古籍中,DKD其實并沒有明確的病名,但是我們根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學及查閱古籍很容易得知,DKD是由DM日久演變而來,基于多飲、多食、多尿以及體重逐漸減輕,簡稱“三多一少”等臨床癥狀,聰慧的古人提出了“消渴”的病名[1],該名字最早出現(xiàn)在《素問奇病論》中[2];《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也記錄了食亦、消中等病名的記載;《靈樞五變》第二十八篇也出現(xiàn)了“消癉”病名的記載。雖沒有明確的病名,但是對于DKD我們也有根可溯,宋朝《太平圣惠方》中言:夫消腎,小便白濁如脂者[3];明朝《證治要訣》中記載有“三消久而小便不臭及作甜氣,在尿中滾涌,更有浮在溺面如豬脂”,其描述的就是DKD蛋白尿的臨床特點[4-5]。由此,我們可以大致了解到DKD與古籍中消腎、下消等關系最為密切,且更能較好的反應DKD的表現(xiàn)。這對現(xiàn)如今研究DKD具有重要的借鑒意義。
近代醫(yī)家呂仁和、趙進喜等[6]教授,通過對一系列醫(yī)藥古籍以及自己的臨床經(jīng)驗,總結并提出了自己的一些新進的看法,他們認為DKD病位必然在于腎臟,其是由糖尿?。―M)遷延而引發(fā),因此呂仁和提出,DKD的中醫(yī)命名為“消渴病腎病”是符合常理的。此系列觀點的提出,為后代醫(yī)家更深入的了解DKD,進一步的治療DKD這一難題奠定了堅實的理論基礎。
1.2 病因病機 目前,許多大家對于DKD 的中醫(yī)病因病機存在著很多的見解,疾病的不同的時期也同樣有著不同的病因病機。因此,有了不同的聲音:
李曉萍[7]總結出DKD的病因主要為:(1)稟賦缺失,臟腑柔弱。(2)飲食不節(jié),積熱傷津。(3)情志失調(diào),郁火傷陰。(4)勞逸過度,腎精虧損。(5)失治誤治,延誤病機。她認為DKD主要以本虛標實以及虛實夾雜為主要病機,而對于此病機大多數(shù)學者表示贊同。劉修斌[8]認為DKD的發(fā)病部位在于肝、脾、腎,病機為本虛標實,本虛以氣陰兩虛、脾腎氣虛、肝腎陰虛、陰陽兩虛、腎陽虛衰、陽虛水泛為主;標實則以糖毒、熱、瘀、痰、濕、濁為主。他還認為DKD的主要病因非常繁雜,責之于濕毒瘀。陸世龍[9]則說DKD是一個不斷變化發(fā)展的疾病,累及臟腑主要在于脾腎,是DM病情遷延不愈,多臟逐漸受累的結果,他認為DKD的主要病機在于氣陰兩虛、腎虛血瘀、脾腎兩虛、毒損腎絡。
由此可見,雖然從古至今各醫(yī)家、學者對于DKD的中醫(yī)病因的見解各不相同,但對于中醫(yī)病機卻有了共同點,大多學者皆認為病機為本虛標實,而標實以濕、痰、瘀為主,本虛以腎虛為主,也奠定了主要的病位在于腎的基礎,并不斷累及肝脾等臟腑。只有少部分存在著不同的見解。
1.3 中醫(yī)治療 在中醫(yī)學中,有著成千上萬的草藥,而每一種藥材都有著不同的功效,但正是因為每個藥都有著自己獨特的治療方面,才能根據(jù)疾病的病情發(fā)展,應用中醫(yī)的辨證論治方法組成方劑并根據(jù)病情增減方藥。因此,這對于醫(yī)家、學者對研究治療DKD,根據(jù)不同的病因辨證論治,奠定了中藥、方劑學的基礎。
在中醫(yī)中,余月娟[10-11]將DKD分為5期:早期、中期、中晚期、晚期和終末期;分別是肝腎陰虛型、氣陰兩虛型、脾腎兩虧型、陰陽兩虧型、陽虛水泛型。余月娟通過辨證論治,對DKD有著整體的認識,同時對于不同的分期也有著不同的治療要點;在文學競爭激烈的當下,不同的醫(yī)家也有著自己的觀點,有些學者也根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗有著自己的治療方案。岑潔,曲曉璐等[12]醫(yī)師調(diào)查并整理記錄了77例DKD氣陰兩虛型的案例,其中治療組采用成方腎芪方治療,成方腎芪方中熟地、山茱萸、具有滋腎陰的功效,而菟絲子則重于補腎陽,丹參、蒲黃具有活血化瘀,加味牛膝則為點睛之筆既益腎活血,又有引藥下行之功。其中黃芪具有補氣、利水消腫等功效。網(wǎng)絡藥理學研究表明黃芪甲苷是黃芪的主要成分[13],具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用,調(diào)節(jié)細胞凋亡等功效[14],糖尿病腎病的形成主要是由于高糖誘導腎小球足細胞的損傷,而黃芪可有效的調(diào)節(jié)足細胞凋亡[15]。因此,結果表示以黃芪為君藥的腎芪方對于氣陰兩虛型的DKD患者有著明顯的改善。馮海靈[16]通過了倫理審查,對臨床上40例DKD患者采取中醫(yī)藥治療,其中脾腎兩虛,痰血瘀滯型患者,她們采用了益腎健脾,祛痰活血化瘀法進行治療,其中西洋參、太子參具有補氣健脾之功,薏苡仁、茯苓、秦艽、陳皮、半夏、靈芝草等有祛濕化痰的作用,雞血藤、當歸、丹參、赤芍則重于活血化瘀,黃精、枸杞子則有滋補腎陰之效。其中黃精多糖是黃精的主要有效成分之一[17],在許多實驗中已經(jīng)表明了黃精多糖具有降糖抗氧化作用,并且根據(jù)動物實驗研究表明黃精多糖可抑制RAS活性[18],只是作用可能并沒有其他抑制RAS活性藥物作用力大,這還需要進一步研究來確認這一點。同時,一些研究表明,黃精皂莢可通過阻斷Wnt/β-catenin信號通路的激活并抑制腎小管間質(zhì)纖維化進程來保護腎臟細胞組織[19]。海靈巧妙地使用中藥對治療脾腎兩虛,痰血瘀滯型DKD的患者取得了非常優(yōu)秀的效果。為臨床治療DKD提供了新的思維。
綜上所述,健脾益腎應為消渴腎病的根本治療大法。因久病入絡,可考慮加入活血藥。故DKD治療應重在健脾益腎,佐以活血。
2 西醫(yī)學對于DKD的認知
DKD是DM最嚴重的微血管并發(fā)癥之一,也是年輕DM患者死亡的原因之一[20]。大約30%~40%的1型或2型DM患者會遭受腎臟損害,而在2型DM患者確診時約5%已有腎損傷[21]。而DKD好發(fā)于DM患者、經(jīng)常攝入高蛋白的患者、吸煙者,高血糖、肥胖等因素容易誘發(fā)。隨著DM病情的延長,其發(fā)病率也逐漸增加。
2.1 發(fā)病機制 DKD的臨床表現(xiàn)取決于疾病的各個階段,主要表現(xiàn)為蛋白尿和腎功能不全[22],在各個階段,會發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿、持續(xù)性高蛋白尿、低蛋白血癥和腎病綜合征。有些可以同時合并氮質(zhì)血癥,病情不斷惡化演變?yōu)槟I功能衰竭,最終死于尿毒癥[23-24]。
糖代謝異常,腎臟血液動力學改變,氧化應激,細胞因子和遺傳因素通常被認為與DKD密切相關[25]:(1)糖代謝異常:由于高糖條件,腎細胞葡萄糖轉(zhuǎn)體1(Clut1)活性大大提高,腎細胞中胰島素數(shù)量和親和力增加;細胞中高糖會引起IGF-1/TGF-β1和其他介體的過度損害,從而促進Clut1活性的增強;高糖會增加活性氧;多元醇途徑二酰甘油-蛋白激酶C(PKC)途徑活化,氨基己醣途徑改變;蛋白質(zhì)非酶糖基化(蛋白質(zhì)糖基化終末產(chǎn)物)的增加和其他原因會促使腎臟代謝葡萄糖增加,加重腎臟的糖負荷[26]。(2)腎小球高灌注、高壓力和高濾過可加劇疾病的發(fā)作[27]。(3)在糖尿病條件下,過多的葡萄糖自生氧化,線粒體超負荷,產(chǎn)生過多的反應性氧化物質(zhì)(ROS);另一方面,由于機體抗氧化能力持續(xù)下降,細胞NADPH的缺乏導致體內(nèi)ROS聚積[28]。因為過多的ROS會破壞蛋白質(zhì),核酸等,因此會激活重要的信號分子(如ERK、P38),誘導損傷介質(zhì)并加重腎臟損傷。(4)轉(zhuǎn)化因子β1(TGF-β1)、血管緊張素Ⅱ、結締組織生長因子(CTGF)等可以通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌參與DKD發(fā)展。(5)目前認為DKD是多基因疾病,遺傳因素在DKD易感性等方面起著重要的作用[29-31]。
2.2 西醫(yī)治療 在西醫(yī)治療中,對于DKD目前并沒有能夠完全治愈的優(yōu)秀方案,一般情況,都是根據(jù)主要臨床表現(xiàn),對此病進行相對性的治療與緩解,而DKD是由DM日久遷延不愈發(fā)展而來,因此,對于DKD患者,我們要飲食治療、控制血糖、控制血壓、調(diào)脂治療,減輕水腫控制蛋白尿,有效預防并發(fā)癥,嚴重者則需要進行透析和腎臟移植。根據(jù)臨床實驗的研究,我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與DKD的發(fā)展密切相關,阻止PERK通路調(diào)節(jié)細胞凋亡可能有效預防DKD,因為PERK通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的重要通路,并且參與DKD細胞凋亡的調(diào)節(jié)[32]。仍有不少研究表明,Notch信號通路可以誘導巨噬細胞的M1型分化,使DKD的腎小球病理損傷,誘導細胞凋亡,因此,阻斷Notch信號通路也是治療DKD的又一方向[33]。
3 中西醫(yī)結合治療DKD
中醫(yī)有著久遠的歷史,西醫(yī)也有著獨特的影響力,在治療中,有很多中西醫(yī)結合的案例提醒著我們,中西醫(yī)結合醫(yī)學越來越具有自己的優(yōu)勢。
李逆[34]醫(yī)生通過倫理委員會后,對臨床上60例DKD患者給與對照治療研究,其中參芪地黃湯聯(lián)合纈沙坦膠囊的治療取得了卓越的成效。參芪地黃湯來源于《雜病犀燭》,具有益氣養(yǎng)陰,滋補腎臟,健脾的功效,而通過前文我們可知,DKD有脾腎不足,氣陰兩虛的癥候,因此,參芪地黃湯屬于對癥下藥[35]?;谒幚碜饔靡约八幋鷦恿W得知,纈沙坦膠囊屬于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑,具有明顯的降壓作用[36]。真武湯首次出現(xiàn)在《傷寒論》中,從湯歌中:“真武湯壯腎中陽,茯苓術芍附生姜,少陰腹痛有水氣,悸眩瞤惕保安康”中,我們能了解到,該方的作用是溫陽利水,主治陽虛水泛證,DKD以蛋白尿,水腫為臨床表現(xiàn),而真武湯主要的臨床應用以小便不利,肢體沉重、浮腫為表現(xiàn),因此剛好對癥治療。臨床中,應用真武湯利小便降水腫功效,再結合西醫(yī)降壓,降糖等藥物,可有效的治療DKD[37]。
4 小結
綜上所述,DKD是目前DM最嚴重的微血管病變,也是臨床發(fā)病率越來越高的疾病之一,同樣也是目前醫(yī)學界的治療難點。目前,還不能完全治愈此病,但越來越多的治療靶點已經(jīng)被發(fā)現(xiàn),因此,中西醫(yī)結合治療將會是未來治療DKD的重要的研究方向。
參考文獻:
[1]續(xù)睿.芪連抑糖顆粒治療2型糖尿病60例療效觀察[J].云南中醫(yī)中藥志,2014,35(7):54-55.
[2]高泓,謝春光,趙旭.淺析古代醫(yī)籍對消渴病因病機的認識[J].時珍國醫(yī)國藥,2009,20(8):1859-1860.
[3]梁志堅.糖尿病腎病中醫(yī)古籍文獻方藥規(guī)律挖掘研究[D].廣東:廣州中醫(yī)藥大學,2014.
[4]李榮華.益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血化瘀中藥聯(lián)合洛丁新對早期糖尿病腎病的療效觀察[D].山東中醫(yī)藥大學,2014.
[5]陸世龍,王龍龍,黃國東.中醫(yī)藥治療早期糖尿病腎病的研究進展[J].遼寧中醫(yī)雜志,2016,43(5):1101-1103.
[6]呂仁和,趙進喜,王越.糖尿病腎病臨床研究評述[J].北京中醫(yī)藥大學學報,1994.
[7]李曉萍.淺談糖尿病腎病的中醫(yī)病因病機[J]世界最新醫(yī)學信息文摘,2019,19(42):214,218.
[8]劉修斌,馮利.淺談糖尿病腎病辨治體會[J].光明中醫(yī),2013,28(9):1915-1916.
[9]陸世龍,王龍龍,黃國東.中醫(yī)藥治療早期糖尿病腎病的研究進展[J].遼寧中醫(yī)雜志,2016,43(5):1101-1103.
[10]余月娟.中醫(yī)分期辨治糖尿病腎病[J].河南中醫(yī),2006,26(10):28-29.
[11]鮑普強.葛芪降糖顆粒治療早期糖尿病腎病的臨床研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學,2014.
[12]岑潔,曲曉璐,須冰,等.腎芪方對糖尿病腎?。┡R床療效及對尿液mindin蛋白影響的研究[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2018,19(7):623-625.
[13]常凱,江忠勇,曲遠青,等.微量法篩選黃芪提取液聯(lián)合左氧氟沙星體外有效抑菌濃度的研究[J].國外醫(yī)藥(抗生素分冊),2019,40(4):375-379.
[14]董石,韓丹陽,崔玉,等.驗方“瘡瘍?nèi)齼扇钡呐R床應用研究[J].河北中醫(yī)藥學報,2018,33(3):29-31.
[15]高崇婷,桂定坤,翟若男,等.黃芪甲苷聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細胞對糖尿病腎病大鼠的腎臟保護作用研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2020,20(6):1006-1010+1021.
[16]馮海靈.活血化瘀治療糖尿病腎病臨床分析[J].光明中醫(yī),2010,25(10):1814-1815.
[17]張紅,李娟.單味中藥黃精治療Ⅱ型糖尿病療效觀察[J].新疆中醫(yī)藥,2007(5):41-42.
[18]張煒.黃精多糖對糖尿病腎病大鼠的治療作用及機制研究[D].杭州:浙江大學,2011.
[19]彭靜.黃精皂苷對糖尿病腎病大鼠腎損傷的保護作用及Wnt/β-catenin信號通路的影響[J].中成藥,2019,41(10):2518-2521.
[20]王春寧.活血化瘀通絡中藥對糖尿病腎病大鼠的干預作用及對AT_2R的影響[D].河北醫(yī)科大學,2015.
[21]賴馨,陳麗芳,萬彥彬.糖尿病腎病4項指標聯(lián)合檢測的臨床價值[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2015,36(11):1593-1594+1596.
[22]駱俊文,周也,劉曉云,等.加味黃芪六味地黃湯治療糖尿病腎病臨床觀察[J].黑龍江科技信息,2017(18):83.
[23]Ayinde Kehinde Sulaimon,Olaoba Olamide Tosin,Ibrahim Boyenle,et al. AMPK allostery:A therapeutic target for the management/treatment of diabetic nephropathy.2020,261(prepublish):118455.
[24]Brunskill NJ.C-peptide and diabetic kidney disease.J Intern Med.2017;281(1):41-51.
[25]何巧娟,殷應傳,李廣琦,等.2型糖尿病住院患者糖尿病腎病影響因素分析[J].標記免疫分析與臨床,2019,26(12):2101-2104.
[26]雷曉玉.黃葵膠囊聯(lián)合前列地爾治療濕熱蘊阻型糖尿病腎病療效觀察[D].武漢:湖北中醫(yī)藥大學,2015.
[27]雷曉玉.黃葵膠囊聯(lián)合前列地爾治療濕熱蘊阻型糖尿病腎病療效觀察[D].武漢:湖北中醫(yī)藥大學,2015.
[28]吳航,孫子林.糖尿病腎病的發(fā)病機制和藥物干預研究進展[J].藥學進展,2016,40(5):337-343.
[29]葛均波,徐永健.內(nèi)科學[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013.
[30]Wada J,Makino H.Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy.Clin Sci(Lond).2013,124(3):139-152.
[31]Turkmen K.Inflammation,oxidative stress,apoptosis,and autophagy in diabetes mellitus and diabetic kidney disease:the Four Horsemen of the Apocalypse.Int Urol Nephrol.2017,49(5):837-844.
[32]龐欣欣,彭紫凝,邢玉鳳,等.蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶通路與糖尿病腎病[J].臨床腎臟病雜志,2020,20(11):915-920.
[33]王艷橋,鄭自力,雷欣,等.Notch信號通路配體DLL4通過促進M1型巨噬細胞分化加重糖尿病腎病免疫損傷[J].免疫學雜志,2020,36(11):926-934.
[34]李逆,申虎威,周陶佐.參芪地黃湯聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病臨床觀察[J].光明中醫(yī),2020,35(16):2553-2555.
[35]袁琳.探討參芪地黃湯聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎?。怅巸商撔停┑呐R床效果[J].中西醫(yī)結合心血管病電子雜志,2020,8(28):168+170.
[36]張倩.纈沙坦聯(lián)合百令膠囊治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].臨床研究,2020,28(9):49-50.
[37]劉雙,胡才理.真武湯治療糖尿病腎病的臨床效果研究[J].中國處方藥,2020,18(3):133-135.
(收稿日期:2021-04-08)