曹午陽 李君 葉孟婷 姜毅

摘要： 近年來，惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率不斷上升，對人類的威脅也愈加嚴重。由于醫(yī)學存在局限性，目前可用的療法有限，化療即為常用方法之一，蒽環(huán)類藥物阿霉素憑借其抗瘤譜廣、化療指數高的特點成為臨床使用頻率較高的化療藥物之一。研究過程中發(fā)現(xiàn)其具有心臟毒性，導致患者出現(xiàn)心臟功能障礙乃至惡性心律失常等嚴重后果，因而對其臨床應用產生了制約，故而該問題亟待解決，但尚無理想的現(xiàn)代治療方案。臨床上阿霉素導致的心肌損害以氣虛血瘀證為多見，基于《黃帝內經》“血瘀”理論結合現(xiàn)代研究對“氣、血”的認識，提出以“益氣活血”作為阿霉素心肌損害的中醫(yī)治療原則，希望能為臨床提供參考。

關鍵詞： 益氣活血法;《黃帝內經》“血瘀”理論;阿霉素;心肌損害

中圖分類號：R542.2?? 文獻標志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2021）08-0016-03

目前癌癥呈現(xiàn)高發(fā)病率、高死亡率的態(tài)勢，大多數國家30至69歲居民死因的前2位就是癌癥，根據數據推測，2040年全球每年癌癥新發(fā)病例數將增至2700萬，比2018上升將近50%[1]?；熥鳛橹饕煼ㄊ乖S多人獲益，阿霉素作為常用藥劑，為廣譜、強效抗腫瘤藥，部分惡性腫瘤患者在接受含有阿霉素的化療方案后遠期生存率明顯提高。但阿霉素細胞毒性強烈，在抑制癌細胞有絲分裂的同時也嚴重破壞正常細胞，導致了許多毒副反應的發(fā)生，心肌損害在其中尤為常見[2]。

1 阿霉素導致心肌損害的機制

阿霉素可致心肌細胞凋亡，可能是由于氧化應激損傷、拓撲異構酶Ⅱ機制、鈣穩(wěn)態(tài)受損、線粒體受損、自噬作用、炎癥反應等多種作用機制共同參與反應，在它們的共同作用下使心肌細胞發(fā)生程度不一的損傷[3]。氧化應激機制是目前研究較為熱門的方向，即阿霉素在體內代謝，其阿霉素醌被NADH脫氫酶、內皮特異性一氧化氮合酶還原酶等催化反應轉變?yōu)榘膈膈鳛殛庪x子會將電子傳遞給氧分子使后者成為超氧陰離子，再經過超氧化物歧化酶催化合成為過氧化氫，緊隨其后產生高度活性的羥自由基[4]。反應產生的活性氧使DNA、蛋白質氧化導致細胞損傷。阿霉素在有鐵離子存在的環(huán)境中可與鐵離子發(fā)生反應產生大量活性氧，導致線粒體功能障礙、細胞損傷及細胞死亡的發(fā)生[5]。阿霉素可抑制拓撲異構酶Ⅱ，形成復合物，引起DNA斷裂和轉錄錯誤，誘導心肌細胞線粒體發(fā)生功能失調產生更多活性氧、活性氮，損傷心肌細胞[6]。目前存在多種學說，尚無定論，需繼續(xù)研究。

2 中醫(yī)學對阿霉素心臟毒性的認識

因為阿霉素心臟毒性多致“心悸、氣短”，故可認為屬“心悸病”范疇，根據祖國醫(yī)學理論，勞倦失宜、素體虛弱、七情內傷、外邪侵襲以及藥食失調是常見病因，它們共同參與使人體出現(xiàn)虛勞無法濡養(yǎng)心臟，抑或是產生痰液瘀血等實邪逆亂氣機、阻滯心脈而擾動心主。勞力勞神則心血及肺脾之氣多有耗損，房勞過度則致腎精腎氣虧耗，若體虛不足抑或疾病傷正則氣血精津不足難以供養(yǎng)大主，故勞倦失宜及體虛者皆可因心臟失充而心悸。七情過度可直接傷及內臟，或傷心氣，或使心臟充養(yǎng)不足，或使氣亂擾心，或傷腎使水火不得相濟。外邪可礙血耗血擾神。飲食不節(jié)可致痰熱擾心;藥性或藥量太過亦可傷氣陰而心悸，阿霉素心肌損害當屬于此。心悸發(fā)病主因在心，而肺、脾、腎、肝之功能正常與否亦是重要。肺所生之宗氣助血行;脾主運化，一者運化精微以生氣血供養(yǎng)心臟，二者運化痰濕以免痰飲擾動心神;腎陽催發(fā)腎水與心火相濟;肝失調達，氣亂則擾神。心悸屬虛實夾雜者為多見，虛即充養(yǎng)不足，實乃邪氣擾心，兩者或相兼或轉化。

3 《內經》“血瘀”理論

“血瘀”理論源頭即《內經》“留血、惡血”等論?！鹅`樞·平人絕谷》云：“血脈和利，精神乃居”，《靈樞·本臟》言“血和則經脈流行，營復陰陽”，闡述了氣血通暢的意義，若脈道不利氣血失和不能內養(yǎng)臟腑外注肢節(jié)則易招致疾病。血液在脈中循環(huán)運行，氣能行血攝血，血能載氣生氣，氣虛鼓動無力則血流凝滯而生瘀血，瘀不生新，新血不生則無以化氣;停滯之血閉塞血脈則可壅遏氣機，氣不行則瘀滯愈甚。即所謂“血氣虛，脈不通”，氣血運行失常是許多疾病發(fā)生的根源?！端貑枴け哉摗分^：“心痹者，脈不通”，指出瘀血阻滯致心氣不暢，出現(xiàn)心臟功能失調。《靈樞·刺節(jié)真邪》：“血道不通……此病滎然有水”，《素問·四時刺逆從論》：“澀則病積，時善驚”，說明氣血澀滯可生痰亦或致驚恐過度而心悸?！爸T血者，皆屬于心”，血脈和暢方可藏神。還提出：“疏血氣”，“除菀陳”，“溫消”等治法，即和血、祛瘀、溫陽。氣血和暢方可營養(yǎng)人體，而若氣血虧虛、運行不利則可致中壽而盡。

4 氣虛血瘀型心肌損害

《本經》言下品藥雖毒卻能愈疾，而阿霉素之藥性正合其言，在祖國醫(yī)學范疇中可歸為下品之藥，乃“大毒”，為峻猛之品?！鞍┝觥弊鳛橛行螌嵭埃瑩p傷人體正氣的同時也阻礙了氣血的化生與運行，“大毒”之品阿霉素主蕩滌邪氣，進入人體后抵抗癌邪的作用屬于以毒攻毒，故逐邪的同時也在攻伐正氣加重人體的虛勞。大毒之藥有大用，然不可過用，易傷正氣，惡性腫瘤本已使患者邪盛正虛，又受藥物之攻逐，使得正氣愈加亡失。正氣不足，推動溫煦無力，導致患者出現(xiàn)心悸胸悶、氣短懶言、神疲乏力、自汗等可歸納為祖國醫(yī)學范疇中“氣虛證”的癥狀，乃是元氣耗損、周身之氣不足致無力化生并鼓動氣血使得心臟功能衰退的表現(xiàn)，實質是心肌細胞發(fā)生損害、凋亡。心臟泵血功能出現(xiàn)障礙，血液循環(huán)不暢，出現(xiàn)脈細澀或結代、舌質暗有瘀斑，同時因為心臟血供不足產生無氧代謝產物刺激神經使患者出現(xiàn)前胸陣發(fā)性刺痛等“瘀證”證候。中醫(yī)學認為阿霉素導致的心臟損害其本為氣虛，氣能行血、攝血，氣的功能減退則血液流動不利而發(fā)生瘀阻，故本病病機為氣血失調，主證為氣虛血瘀。因個人稟賦不同以及用藥劑量的不同，毒性在人體中的積累以及造成的損害也會不同，若正氣素虛則藥毒可頃刻使得正氣大損，若素體強健則為正邪相持緩慢消耗正氣。腫瘤掠奪氣血供養(yǎng)自身，其乃實邪，本已阻礙氣血，加之患者易憂思悲懼過度，更耗真氣，導致滋養(yǎng)心臟不足而生心悸;為逐邪所用之大毒之品，其峻利剽悍之性，致心脈不暢、氣血大傷、心神動搖而發(fā)心悸。

5 現(xiàn)代研究對“氣、血”的認識

中醫(yī)認為，氣構成人體，推動生命活動，也決定了邪氣是否能致病以及疾病發(fā)生后的進展?，F(xiàn)代科學對氣有多種解釋，有的學說認為一氧化氮或水蒸氣就是氣的本質，有些認為氣的實質是新陳代謝，或認為氣與微循環(huán)、鈣離子、鈉離子以及神經系統(tǒng)存在聯(lián)系，甚至認為基因及其表達和細胞通訊就可歸納到氣的范疇[7]。部分研究認為氣由兩部分組成，水谷精微作為精氣被脾胃運化入血，與作為清氣的氧氣共同營養(yǎng)人體[8]。祖國醫(yī)學認為構成宇宙、天地萬物最基本要素即為氣，而線粒體也擔負著供給生命活動能量的重任，在線粒體進行的物質代謝停止時隨之發(fā)生生命停止，兩者都是擔負生命、構成人體的微小物質，生理、病理過程存在相似[9]。薛漢榮認為衛(wèi)氣和防御素這二者的功能存在聯(lián)系，據此提出使用益氣溫陽護衛(wèi)法對防御素進行干預的設想[10]。有的觀點認為氣是人體的生命能，可歸納為熱力學自由能范疇，一切生命反應的能源就是自由能，故曰氣為血之帥;同時認為中醫(yī)論述的“血”包含體內一切分解后可產生自由能的有益液體和固體，譬如酶可以催化生命反應故屬于血，即血為氣之母;陰陽相當于新陳代謝，其分解過程即分解大分子獲取自由能即陽化氣，其合成過程就是用營養(yǎng)構建生命物質即陰成形，所以氣血同源，即新陳代謝[11]。還有觀點認為“血”就是流動在脈里的紅色液體，營養(yǎng)、濡潤全身，而許多血液存在于免疫器官中，故血也是免疫器官的一部分[12]。

6 “益氣活血”法在治療阿霉素心肌損害中的運用

祖國醫(yī)學注重整體，以固護正氣為本，攻伐邪氣為標，運用得當能減輕化療損傷并輔助腫瘤進展的控制。阿霉素心臟毒性氣虛血瘀型者應治以“益氣活血”，使患者氣行暢達、血脈通利。劉穎等[13]將43例確診惡性腫瘤且接受蒽環(huán)類藥物后出現(xiàn)心肌損傷的患者分為對照組（使用鹽酸曲美他嗪治療）和實驗組（使用益氣活血方），連續(xù)治療3周后，發(fā)現(xiàn)實驗組患者中醫(yī)證候積分、心肌酶、心臟彩超指標得到明顯改善，值得臨床推廣應用。郭金棟等[14]將40只大鼠隨機分為A組（空白組）、B組（阿霉素組）、C組（阿霉素+中藥低劑量組）、D組（阿霉素+中藥高劑量組），中藥使用益氣活血方，給藥6次后發(fā)現(xiàn)益氣活血方使大鼠心肌細胞清除自由基的能力大幅提高，同時降低阿霉素心肌損害，病理結果示中藥組心肌細胞損害程度較阿霉素組明顯減低。

7 小結

社會發(fā)展使人類壽命大幅延長，使人類得以接觸更多致癌因素，導致癌癥的發(fā)生越發(fā)常見，又因其難以治愈而產生了極大危害?；熓浅Ｒ?guī)治療手段，阿霉素又因其特性而運用廣泛，故其導致的心肌損害亦較多見，中醫(yī)認為其病機主要是“氣虛血瘀”，根本原因在于氣虛無力行血致血脈不暢，而中醫(yī)認為只有氣血調和、氣脈常通才能身體康健，故治以“益氣活血”使其氣足血暢。因此對《黃帝內經》“血瘀”理論進行研究，能夠對臨床治療氣虛血瘀型阿霉素心肌損害起到指導作用。

參考文獻：

[1]鄧大君.《世界癌癥報告》2020版問世——調整癌癥預防對策，適應癌癥流行新趨勢[J].腫瘤綜合治療電子雜志，2020，6（3）：27-32.

[2]Swain S M，Whaley F S，Ewer M S，et al.Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin：a retrospective analysis of three trials[J].Cancer，2003，97（11）：2869-2879.

[3]蘇毅馨，朱世杰，薛鵬，等.阿霉素心臟毒性的研究進展[J].臨床腫瘤學雜志，2020，25（11）：1048-1054.

[4]Paweorn A，Sudjit L，Surapol I.Chemotherapy-induced cardio-toxicity：Overview of the roles of oxidative stress[J/OL].Oxid Med Cell Longev，2015[2019-12-05].https：/ /pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /26491536 /.

[5]IchikawaY，Ghanefar M，Bayeva M，et al.Cardiotoxicity of doxo-rubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation[J].J Clin Invest，2014，124（2）：617-630.

[6]史亞榮，程龍獻，吳晶晶.阿霉素心臟毒性機制及治療研究進展[J].中華實用診斷與治療雜志，2021，35（1）：89-92.

[7]王愛云，張婷婷，韋忠紅，等.氣學理論的現(xiàn)代內涵研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2020，31（8）：1955-1957.

[8]Han J Y，Li Q，Ma Z Z，et al.Effects and mechanisms of compound Chinese medicine and major ingredients on microcirculatory dysfunction and organ injury induced by ischemia/reperfusion[J].Pharmacology & Therapeutics，2017：146-173.

[9]劉秀靈，趙凰宏，秦中朋，等.中醫(yī)“氣”的概念和現(xiàn)代研究芻議[J].中醫(yī)臨床研究，2020，12（14）：23-25.

[10]薛漢榮，喻強強，余建瑋.淺談衛(wèi)氣與防御素的關系及干預措施[J].中醫(yī)藥通報，2012，11（4）：34.

[11]陶必修.中醫(yī)主要概念的現(xiàn)代描述[J].貴州科學，2014，32（1）：17-20.

[12]韓曉偉，馬賢德，關洪全.中醫(yī)“氣血津液”學說與現(xiàn)代免疫學思想[J].中華中醫(yī)藥學刊，2009，27（7）：1380-1381.

[13]劉穎，姜毅，徐岳.益氣活血方改善蒽環(huán)類化療藥物致慢性心肌損害癥狀的臨床研究[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2016，37（12）：51-52.

[14]郭金棟，姜毅，劉穎，等.益氣活血方抗阿霉素心肌毒性的實驗研究[J].中華中醫(yī)藥學刊，2016，34（3）：705-707.

（收稿日期：2021-04-20）