劉 佳，曾俊萍，林蓉蓉，王小中

1.江西省婦幼保健院檢驗(yàn)科，江西南昌 330006；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌 330006

子宮內(nèi)膜異位癥(簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥)是指具備生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜樣組織在子宮外存在并生長(zhǎng)的一種婦科常見(jiàn)病，被廣泛認(rèn)為是一種慢性雌激素依賴性炎癥性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)其發(fā)病率高，復(fù)發(fā)率在40%以上，呈年輕化趨勢(shì)[1]。大多數(shù)內(nèi)異癥患者臨床表現(xiàn)為反復(fù)性盆腔疼痛、劇烈痛經(jīng)、性交困難和肛門墜痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2-3]。40%～50%的內(nèi)異癥患者合并不孕，且呈進(jìn)行性發(fā)展。隨著疾病程度的加重、年齡的增加、不孕年限的延長(zhǎng)，妊娠率顯著下降。目前，診斷內(nèi)異癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”為腹腔鏡結(jié)合病理活檢，既能明確診斷，又能夠通過(guò)電凝、消融或切除等方式治療異位病灶。但這種方法的風(fēng)險(xiǎn)多，包括麻醉、靜脈血栓栓塞、出血、感染、粘連形成、周圍結(jié)構(gòu)損傷、內(nèi)異癥復(fù)發(fā)、術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能降低等。且由于病灶微小或直視下未見(jiàn)典型病灶而存在漏診等情況。糖類抗原125(CA125)作為內(nèi)異癥的一種無(wú)創(chuàng)性血清學(xué)標(biāo)志物已被廣泛研究。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)與血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)在全身炎性反應(yīng)中增加。本研究旨在探討血清CA125、NLR、PLR、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、纖維蛋白原(FIB)在內(nèi)異癥診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2020年8月于江西省婦幼保健院行腹腔鏡或經(jīng)腹手術(shù)且病理活檢診斷為內(nèi)異癥的54例患者為觀察組，平均年齡(33.85±6.53)歲。選取同期在江西省婦幼保健院進(jìn)行健康體檢，近3個(gè)月無(wú)感染性疾病史且經(jīng)陰道B超和婦科檢查排除內(nèi)異癥的55例患者為對(duì)照組，平均年齡(36.42±7.75)歲。2組研究對(duì)象年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理學(xué)診斷為內(nèi)異癥，非妊娠期和產(chǎn)褥期的育齡婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)：盆腔炎病史或其他系統(tǒng)的炎癥病史，生殖系統(tǒng)或其他系統(tǒng)惡性腫瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂、卵巢過(guò)度刺激綜合征、高血壓、糖尿病、肝腎功能異常、凝血功能紊亂，6個(gè)月內(nèi)有激素治療史及抗凝治療史。

1.2方法 隔夜空腹10 h抽取肘靜脈血5 mL，血常規(guī)應(yīng)用日本Sysmex XN2000+SP10全自動(dòng)血球分析儀檢測(cè)，計(jì)算NLR、PLR。AT-Ⅲ與FIB采用沃芬醫(yī)療(北京)ACL TOP700全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)，AT-Ⅲ參考值為83%～128%，F(xiàn)IB參考值為2.38～4.98 g/L。血清CA125采用美國(guó)雅培i2000全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè),CA125參考值為0～35 U/mL。

2 結(jié) 果

2.1觀察組與對(duì)照組血清CA125、AT-Ⅲ、FIB、NLR、PLR比較 觀察組CA125水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組AT-Ⅲ水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而2組FIB、NLR、PLR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 觀察組與對(duì)照組血清CA125、AT-Ⅲ、FIB、NLR、PLR比較

2.2二元Logistic回歸分析 二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CA125與FIB均顯著影響內(nèi)異癥的發(fā)生(P<0.05)。其中，CA125為內(nèi)異癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CA125每增加一個(gè)單位，患病風(fēng)險(xiǎn)增加17.3%；FIB為內(nèi)異癥的保護(hù)因素，F(xiàn)IB每增加一個(gè)單位，患病風(fēng)險(xiǎn)降低70.1%。AT-Ⅲ、NLR、PLR均不能影響內(nèi)異癥的發(fā)生(P>0.05)。見(jiàn)圖1。

2.3相關(guān)性分析 觀察組患者FIB與NLR呈正相關(guān)(r=0.401,P=0.003),NLR與PLR呈正相關(guān)(r=0.432,P=0.001)。其余兩兩指標(biāo)間無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

對(duì)照組FIB與PLR呈正相關(guān)(r=0.304,P=0.024),NLR與PLR呈正相關(guān)(r=0.423,P=0.001)。其余兩兩指標(biāo)間無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

2.4血清CA125、AT-Ⅲ、FIB、NLR、PLR單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)在內(nèi)異癥診斷中的價(jià)值 在內(nèi)異癥診斷中，單獨(dú)指標(biāo)中僅CA125與AT-Ⅲ有顯著的診斷價(jià)值(P<0.001，P=0.009)。CA125診斷內(nèi)異癥的曲線下面積(AUC)為0.874，靈敏度為72.2%，特異度為92.7%，臨界值為18.93 IU/mL。AT-Ⅲ診斷內(nèi)異癥的AUC為0.645，靈敏度為46.3%，特異度為78.2%，臨界值為103.50%。FIB、PLR、NLR無(wú)顯著的診斷價(jià)值(P=0.066、0.663、0.894)。CA125與AT-Ⅲ聯(lián)合診斷內(nèi)異癥的AUC最大(0.891),靈敏度為79.6%，特異度為92.7%，有顯著的診斷價(jià)值(P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 CA125、AT-Ⅲ、FIB、NLR、PLR單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)內(nèi)異癥的診斷價(jià)值

注：OR表示比值比。aP<0.05，bP<0.001。

3 討 論

本研究結(jié)果表明，內(nèi)異癥患者血清CA125水平明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。二元Logistic回歸分析顯示，血清CA125水平為內(nèi)異癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示血清CA125水平對(duì)是否患有內(nèi)異癥有顯著影響。內(nèi)異癥患者CA125水平升高的原因尚不完全明確，可能的原因?yàn)椋河谢钚缘淖訉m內(nèi)膜經(jīng)血反流進(jìn)入盆腹腔，種植于盆腹腔器官表面及腹膜表面，進(jìn)一步增生、形成粘連，破壞腹膜屏障，并可刺激腹膜間皮細(xì)胞化生，產(chǎn)生較多的CA125[4]。同時(shí)，正常子宮內(nèi)膜本身可分泌少量CA125，而異位子宮內(nèi)膜有較強(qiáng)分泌CA125的功能，通常是在位子宮內(nèi)膜分泌量的2～4倍。正常情況下，腹膜屏障只允許少量CA125抗原自腹膜腔進(jìn)入血液循環(huán)，內(nèi)異癥患者由于內(nèi)異病灶種植部位腹膜被損傷，導(dǎo)致大量CA125抗原進(jìn)入血液循環(huán)，而使血清CA125水平上升。

本研究結(jié)果顯示，血清CA125在內(nèi)異癥診斷中的臨界值為18.93 IU/mL，而DING等[5]研究指出，血清CA125在內(nèi)異癥診斷中臨界值為30.75 IU/mL。兩者差異顯著的原因可能為DING等的研究對(duì)象是Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥患者，而本研究未對(duì)內(nèi)異癥患者進(jìn)行分期。徐福霞等[6]研究報(bào)道，內(nèi)異癥患者血清CA125水平隨內(nèi)異癥的分期進(jìn)展而增高，血清CA125水平對(duì)早期內(nèi)異癥的診斷價(jià)值不高，而對(duì)Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥患者具有較好的診斷效能。一項(xiàng)薈萃分析研究表明，血清CA125在診斷Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥方面優(yōu)于早期的內(nèi)異癥[7]。血清CA125水平對(duì)早期內(nèi)異癥的靈敏度欠佳，因而在內(nèi)異癥的診斷和治療上，需尋找新的檢測(cè)指標(biāo)，以提高內(nèi)異癥早期診斷陽(yáng)性率。

內(nèi)異癥患者腹腔液CA125水平明顯高于血清CA125水平，且隨內(nèi)異癥的分期進(jìn)展而增高。因此，對(duì)內(nèi)異癥患者來(lái)說(shuō)，腹腔液CA125比血清CA125更有診斷價(jià)值[6]。血清CA125可能僅代表局部CA125擴(kuò)散入血液循環(huán)的程度，而腹腔液作為異位內(nèi)膜生存的重要環(huán)境直接接觸病灶，CA125可由病灶直接釋放進(jìn)入腹腔液，檢測(cè)腹腔液CA125水平更能直接反映內(nèi)異癥的嚴(yán)重程度。提示今后的研究可以用內(nèi)異癥患者腹腔液CA125檢測(cè)代替血清CA125以提高診斷的準(zhǔn)確度。

李孟慧等[8]研究顯示，年齡對(duì)內(nèi)異癥患者血清CA125水平有顯著影響,血清CA125水平隨年齡的增加而降低，特別是年齡>40歲的內(nèi)異癥患者血清CA125水平明顯降低。可能的原因是隨著年齡增加，異位內(nèi)膜活性降低，CA125產(chǎn)生及分泌減少。特別是40歲以后，隨著卵巢功能下降，血清CA125水平明顯降低。絕經(jīng)后內(nèi)異癥患者，由于病變的卵巢大多呈萎縮狀態(tài)或病灶陳舊，產(chǎn)生CA125能力下降，血清CA125水平通常正?；虿桓遊4]。提示研究對(duì)象的選取應(yīng)考慮年齡因素，選取40歲以內(nèi)的育齡婦女為佳。同時(shí)，對(duì)于內(nèi)異癥的診治，也應(yīng)注意結(jié)合個(gè)體特點(diǎn)，特別是年齡及臨床特點(diǎn)。

KAFALI等[9]研究表明，月經(jīng)期間血清CA125水平高于其他時(shí)間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這2個(gè)測(cè)量點(diǎn)血清CA125水平的差異在內(nèi)異癥患者中更明顯。提示評(píng)估月經(jīng)周期血清CA125水平的變化可能有助于診斷內(nèi)異癥，但尚需要在更大的前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。 內(nèi)異癥患者月經(jīng)期間血清CA125水平急劇升高的機(jī)制尚不明確，可能是月經(jīng)期間腹膜植入物的崩解導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)和腹膜的刺激，這反過(guò)來(lái)可能導(dǎo)致脫落進(jìn)入血液循環(huán)的CA125增加。

部分研究顯示，內(nèi)異癥患者NLR顯著升高[10-11]，另有研究指出，尤其是對(duì)血清CA125陰性的內(nèi)異癥患者，NLR對(duì)診斷Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥有較大價(jià)值[12]。陶群等[13]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)異癥患者NLR顯著升高，但在不同分期的內(nèi)異癥亞組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明NLR在早期內(nèi)異癥診斷中明顯優(yōu)于CA125，但對(duì)內(nèi)異癥嚴(yán)重程度的評(píng)估及監(jiān)測(cè)可能不敏感 。KIM等[14]研究指出,NLR與內(nèi)異癥嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。內(nèi)異癥患者NLR升高可能與免疫及炎性反應(yīng)變化、外周血淋巴細(xì)胞減少、子宮內(nèi)膜細(xì)胞識(shí)別和抗體生成有關(guān)。在血液循環(huán)中,中性粒細(xì)胞分泌大量血管源性因子及血管生成因子,后者被認(rèn)為在疾病發(fā)展中起重要作用[15]。本研究結(jié)果顯示,觀察組與對(duì)照組NLR與PLR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與YAVUZCAN等[16]研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示,內(nèi)異癥患者AT-Ⅲ明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而FIB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AT-Ⅲ反映機(jī)體抗凝系統(tǒng)的功能，AT-Ⅲ明顯降低提示內(nèi)異癥患者可能存在高凝狀態(tài)，這與DING等[17]、WU等[18]研究結(jié)果一致。FIB是血栓形成的重要反應(yīng)底物，參與血栓形成的關(guān)鍵步驟，F(xiàn)IB明顯升高也提示內(nèi)異癥患者可能存在高凝狀態(tài)；DING等[17]研究指出，內(nèi)異癥患者血清FIB明顯升高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DING等[5]、WU等[18]的研究也表明，Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥患者FIB明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；林巧等[19]報(bào)道顯示，Ⅳ期內(nèi)異癥患者FIB顯著高于Ⅲ期患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示內(nèi)異癥患者血清FIB水平升高，且隨內(nèi)異癥的分期進(jìn)展而增高。然而本研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組FIB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),原因可能為DING等[5]、WU等[18]的研究均選取Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥患者，而本研究未對(duì)內(nèi)異癥患者進(jìn)行分期，可能本研究?jī)?nèi)異癥患者中早期內(nèi)異癥占比較高，提示血清FIB水平可能對(duì)診斷Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥優(yōu)于早期的內(nèi)異癥。除此之外，還可能與樣本量的大小、檢測(cè)試劑、儀器、方法學(xué)的差異有關(guān)。

DING等[5]研究表明，Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥患者血小板明顯升高，凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間明顯縮短且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而活化部分凝血活酶時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。凝血酶原時(shí)間是外源性凝血系統(tǒng)的篩選指標(biāo)，活化部分凝血活酶時(shí)間是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的篩選指標(biāo)。外源性凝血系統(tǒng)的激活從組織因子(TF)的釋放開(kāi)始，正常情況下血管內(nèi)無(wú)TF，而內(nèi)異癥患者的在位、異位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞中TF的表達(dá)均顯著升高[20]，TF的升高可能激活凝血因子Ⅶ而啟動(dòng)外源性凝血，導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間縮短，而內(nèi)源性凝血并未激活，故活化部分凝血活酶時(shí)間無(wú)明顯變化。提示內(nèi)異癥患者的高凝狀態(tài)可能只激活了外源性凝血系統(tǒng)。WU等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ～Ⅳ期內(nèi)異癥患者活化部分凝血活酶時(shí)間與凝血酶時(shí)間明顯縮短且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而凝血酶原時(shí)間與血小板差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與VIGANO等[21]研究結(jié)果一致。這種差異可能與患者的選擇、疾病的嚴(yán)重程度、種族、樣本量、實(shí)驗(yàn)條件等因素有關(guān)，也說(shuō)明進(jìn)一步研究是非常必要的。

VIGANO等[21]研究表明，活化部分凝血活酶時(shí)間是內(nèi)異癥的保護(hù)因素，活化部分凝血活酶時(shí)間每增加一個(gè)單位，患病風(fēng)險(xiǎn)降低73.3%。提示活化部分凝血活酶時(shí)間對(duì)是否患有內(nèi)異癥有顯著的影響，具有顯著的疾病預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)也印證內(nèi)異癥患者可能存在高凝狀態(tài)。然而本研究中二元Logistics回歸分析顯示，F(xiàn)IB為內(nèi)異癥的保護(hù)因素，即隨著血清FIB水平升高，內(nèi)異癥患病風(fēng)險(xiǎn)反而降低。這與內(nèi)異癥患者可能存在高凝狀態(tài)的理論不符，這種差異可能與樣本量大小、檢測(cè)試劑、儀器、方法學(xué)的差異有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者FIB與NLR呈正相關(guān),NLR與PLR呈正相關(guān)(P<0.05)，對(duì)照組FIB與PLR呈正相關(guān),NLR與PLR呈正相關(guān)(P<0.05)。DING等[5]研究表明，F(xiàn)IB與C反應(yīng)蛋白、NLR、PLR、血小板呈正相關(guān)，血小板與C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)。FIB與血小板均為凝血指標(biāo)，C反應(yīng)蛋白、NLR與PLR均為炎癥指標(biāo)，凝血指標(biāo)與炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)提示兩者間存在密切的關(guān)聯(lián)。作為凝血因子Ⅰ的FIB也被認(rèn)為是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在感染或炎癥相關(guān)的疾病中FIB水平增高明顯。

凝血和炎癥是2個(gè)相互影響的人體防御機(jī)制，炎性反應(yīng)可激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而凝血反過(guò)來(lái)也可調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)過(guò)程。炎癥主要通過(guò)3種機(jī)制激活凝血，最核心的特征是細(xì)胞因子誘導(dǎo)組織因子TF表達(dá)。細(xì)胞因子主要是白細(xì)胞介素(IL)-6，阻斷IL-6完全阻斷內(nèi)毒素血癥中凝血酶的形成。其他誘導(dǎo)TF表達(dá)的細(xì)胞因子包括IL-1和IL-12[22]。另外，腫瘤壞死因子α(TNF-α)也會(huì)刺激TF的表達(dá)。炎癥過(guò)程中內(nèi)皮細(xì)胞間連接的完整性的喪失暴露了大量血管外膜層的TF，更重要的是，炎癥上調(diào)了內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中TF的合成。TF是凝血反應(yīng)的始動(dòng)因子，激活外源性凝血途徑。另外2個(gè)主要機(jī)制是炎癥誘導(dǎo)的蛋白C系統(tǒng)降調(diào)節(jié)和抑制纖溶。促炎細(xì)胞因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌纖溶酶原激活物抑制物，從而抑制循環(huán)內(nèi)纖維蛋白的去除。炎癥也受凝血酶/纖維蛋白通路的成分調(diào)節(jié)。TF/FⅦa復(fù)合物、TF/FⅦa/FⅩa復(fù)合物、FⅩa單獨(dú)、凝血酶和纖維蛋白都影響炎癥細(xì)胞的反應(yīng)[23]。

本研究結(jié)果顯示，在內(nèi)異癥的診斷中，F(xiàn)IB、NLR與PLR沒(méi)有顯著的診斷價(jià)值，不能輔助CA125用于診斷內(nèi)異癥，這與YANG等[24]報(bào)道的結(jié)果相符。本研究的炎癥與凝血指標(biāo)中，AT-Ⅲ的最佳診斷界值為103.50%。CA125與AT-Ⅲ聯(lián)合檢測(cè)診斷內(nèi)異癥的AUC高于CA125單獨(dú)檢測(cè)，且聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷的靈敏度至79.6%。因此，AT-Ⅲ可輔助CA125提高內(nèi)異癥診斷的靈敏度。

本研究的局限性為沒(méi)有對(duì)內(nèi)異癥患者進(jìn)行分期，只設(shè)一組體檢健康對(duì)照組，缺乏其他卵巢良性囊腫對(duì)照，未分別檢測(cè)月經(jīng)周期不同時(shí)段血清CA125水平。