劉莎，康蓓，郭荷娜，楊芾，楊謙

(1.西安醫(yī)學(xué)院，西安 710068； 2.陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，西安 710068； 3.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，西安 710077)

卒中是僅次于心臟病和癌癥的第三大致死原因，全球高達85%的卒中歸因于缺血性腦卒中[1]。一項關(guān)于腦卒中的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，中國腦卒中的患病率為1 114.8/10萬人年，其中缺血性腦卒中占77.8%[2]。阿司匹林是目前全球范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物，其有效且價格低廉，在缺血性腦血管病高風(fēng)險人群的一級預(yù)防、二級預(yù)防及急性期的治療中均發(fā)揮著重要作用[3]。國際卒中試驗[4]和中國急性卒中試驗[5]均證實了阿司匹林對缺血性腦卒中的治療作用，及早使用可有效降低腦卒中的復(fù)發(fā)率、致殘率及病死率，提高患者生活質(zhì)量。但部分患者服用推薦劑量阿司匹林后，并未達到預(yù)期的抗血小板效果，實驗室檢測顯示血小板聚集率未達到有效抑制標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生率增加，這種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗。據(jù)文獻統(tǒng)計，腦卒中患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率為5%～65%[6]。全球服用阿司匹林者基數(shù)龐大，因此阿司匹林抵抗現(xiàn)象不容忽視。但關(guān)于阿司匹林抵抗的發(fā)生與防治仍不完全明確，且目前針對“阿司匹林抵抗”的研究對象以心血管疾病患者為主。現(xiàn)就缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗的發(fā)生機制、防治策略的研究現(xiàn)狀予以綜述，以期及早預(yù)防并及時治療疾病，為臨床個體化治療提供理論參考，進一步實現(xiàn)精準(zhǔn)化醫(yī)療。

1 阿司匹林抗血小板的藥理學(xué)機制

阿司匹林為非選擇性環(huán)加氧酶抑制劑，通過胃腸道進入體內(nèi)后與環(huán)加氧酶活性中心的絲氨酸殘基不可逆結(jié)合，抑制環(huán)加氧酶活性，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓素A2。血栓素A2為血小板致聚劑，低水平時不能有效激活血小板，從而防止血小板血栓形成，達到防治缺血性心腦血管疾病的目的。在人體中，環(huán)加氧酶包括環(huán)加氧酶1和環(huán)加氧酶2兩種同工酶，阿司匹林抗血小板聚集作用主要是抑制環(huán)加氧酶1的活性，但不能明顯抑制環(huán)加氧酶2[3,7]。

2 缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗的發(fā)生機制

缺血性腦卒中患者發(fā)生阿司匹林抵抗的機制復(fù)雜多樣，且部分存在爭議，而明確其發(fā)生機制對于探索有效的防治策略非常關(guān)鍵。阿司匹林抗血小板聚集的過程中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題均可影響抗血小板效果。

2.1阿司匹林相關(guān)機制 阿司匹林的有效口服劑量一直是學(xué)者們探討的熱點。阿司匹林抵抗可能與藥物劑量不足相關(guān)。一項關(guān)于阿司匹林口服劑量與血小板反應(yīng)性的試驗研究發(fā)現(xiàn)，對81 mg阿司匹林無反應(yīng)的患者將劑量增加至162 mg甚至更高后，79%的最初無反應(yīng)患者對高劑量有反應(yīng)[8]。但也有研究表明，部分阿司匹林抵抗患者增加阿司匹林服用劑量后仍耐藥[9]。因為個體差異，缺血性腦卒中患者阿司匹林敏感劑量因人而異，且增加劑量后負性出血事件風(fēng)險增加，因此單純增加劑量以改善阿司匹林抵抗的臨床獲益并不明確。另外，藥物依從性差也是產(chǎn)生阿司匹林抵抗的一個主要原因[10]，經(jīng)濟困難、對疾病認識不足、長期服藥產(chǎn)生厭煩心理等均可使缺血性腦卒中患者服藥依從性下降。阿司匹林服藥依從性差使體內(nèi)達不到有效血藥濃度，導(dǎo)致對環(huán)加氧酶1的乙?；讲蛔?，進而引起阿司匹林抵抗。另外，為減輕阿司匹林對胃腸道的刺激，在缺血性腦卒中的臨床治療中常使用腸溶膠囊制劑取代普通片劑，但阿司匹林腸溶制劑較普通片劑生物利用度低[11]。較低的阿司匹林暴露不能有效抑制血栓素A2的生成，因此阿司匹林制劑類型可能也是造成阿司匹林抵抗的一個危險因素。此外，藥物的相互作用對阿司匹林抵抗的產(chǎn)生也有重要影響。部分非甾體抗炎藥(如布洛芬)能競爭性抑制阿司匹林對環(huán)加氧酶1的乙?；?，從而降低阿司匹林的抗血小板聚集作用[12]。在臨床中，質(zhì)子泵抑制劑常與阿司匹林聯(lián)用，以減輕阿司匹林對胃腸道的不良反應(yīng)。有文獻報道，質(zhì)子泵抑制劑可增加阿司匹林在腸道中的水解，降低其在體內(nèi)的吸收，從而導(dǎo)致阿司匹林有效藥物濃度不足，易引發(fā)阿司匹林抵抗[13]。綜上所述，劑量不足、依從性差、藥物制劑因素、藥物相互作用等均可導(dǎo)致阿司匹林的血藥濃度降低，從而不能達到預(yù)期的抗血小板作用，造成缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)及加重。

2.2環(huán)加氧酶相關(guān)機制 近年來環(huán)加氧酶的基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗的相關(guān)性備受關(guān)注，但尚無定論。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)加氧酶1的T等位基因是其突變基因，C/T和TT突變可增加阿司匹林抵抗的發(fā)生風(fēng)險，而環(huán)加氧酶2-765G>C的基因突變與阿司匹林抵抗無相關(guān)性[14]。Yi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者環(huán)加氧酶1(rs3842787)和環(huán)加氧酶2(rs20417)之間存在顯著的基因交互作用，這種高危交互作用與急性缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗的發(fā)生相關(guān)。另外，環(huán)加氧酶1的再合成導(dǎo)致酶活性上調(diào)可能也是造成缺血性腦卒中患者發(fā)生阿司匹林抵抗的潛在機制之一[16]。此外，有核細胞可通過環(huán)加氧酶2途徑合成血栓素A2，造成血小板聚集，然而阿司匹林抗血小板作用對環(huán)加氧酶2影響甚微，因此不能達到有效的血小板抑制率[11]。由此可見，環(huán)加氧酶1和環(huán)加氧酶2對阿司匹林抗血小板效果均有影響。

2.3血小板相關(guān)機制 血小板表面存在大量的跨膜糖蛋白(glucose protein,GP)受體，具有多種不同的基因型。其中血小板表面的膠原受體GPⅠa/Ⅱa介導(dǎo)血小板與血管內(nèi)皮下膠原之間的黏附，繼而血小板被GPⅥ激活。因此，GPⅠa/Ⅱa和GPⅥ的基因多態(tài)性均與阿司匹林抵抗的發(fā)生密切相關(guān)[17]。GPⅢa的基因多態(tài)性與阿司匹林治療反應(yīng)性差異以及血栓形成風(fēng)險增加也相關(guān)[18]。另外，缺血性腦卒中合并動脈粥樣硬化、原發(fā)性血小板增多癥時，血小板的更新速率快于正常，而阿司匹林半衰期短，因此新生血小板未能接觸到阿司匹林，從而不能被抑制[19]。血小板的活化途徑多樣，血栓素A2激活血小板是其中之一，當(dāng)血小板通過其他途徑活化時則不受阿司匹林影響[20]。目前血小板相關(guān)機制仍需要后期行大量多中心研究進一步證實。

2.4其他機制 缺血性腦卒中患者發(fā)生阿司匹林抵抗與某些生理、病理因素及不健康的生活方式有關(guān)。藥效學(xué)及藥動學(xué)研究顯示，肥胖可導(dǎo)致血清瘦素水平升高、血小板更新率增快、血清阿司匹林水平降低以及阿司匹林無法抑制的血栓前狀態(tài)，誘發(fā)阿司匹林抵抗[21]。有研究顯示，伴有糖尿病危險因素的缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗的發(fā)生風(fēng)險增加[22]，這可能與糖尿病造成的血栓前狀態(tài)有關(guān)。4-羥基壬烯醛是體內(nèi)氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物，在缺血性腦卒中等疾病的病理生理過程中均有重要作用。研究顯示，血漿4-羥基壬烯醛水平與急性腦梗死患者阿司匹林抵抗顯著相關(guān)，可能是其重要致病因素之一[23]。另有研究揭示，阿司匹林治療時間較長、心率快、血細胞比容和低密度脂蛋白水平升高等可能是影響阿司匹林抵抗發(fā)生的危險因素[24]。此外，性別、年齡、吸煙等也可增加阿司匹林抵抗的發(fā)生率[25-26]。吸煙、肥胖、高血糖等危險因素不僅可導(dǎo)致動脈粥樣硬化，引發(fā)缺血性腦卒中，還與缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗密切相關(guān)。

3 阿司匹林抵抗對缺血性腦卒中患者的不良影響

阿司匹林抵抗會導(dǎo)致缺血性腦卒中患者不良臨床結(jié)局。有研究對376例缺血性腦卒中患者的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，阿司匹林抵抗與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率呈顯著正相關(guān)，阿司匹林抵抗患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險更大，阿司匹林抵抗是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素[27-28]。缺血性腦卒中患者急性期阿司匹林抵抗與新的缺血病變相關(guān)[29]。與阿司匹林敏感患者相比，阿司匹林抵抗患者卒中第1天出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的可能性更大[30]。一項為期3年的隨訪研究顯示，發(fā)生腦血管事件后，阿司匹林抵抗組再發(fā)血管事件的風(fēng)險顯著高于阿司匹林敏感組；與阿司匹林敏感組患者相比，阿司匹林抵抗的缺血性腦卒中患者發(fā)生嚴(yán)重卒中和大面積梗死的風(fēng)險更高[31]。多個文獻報道，阿司匹林抵抗組患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分中位數(shù)和腦梗死體積中位數(shù)明顯高于阿司匹林敏感組[32-34]。有研究探討了中國急性缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗與病死率的關(guān)系，終點事件是隨訪1年時的全因和心血管疾病死亡率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗與高病死率相關(guān)，阿司匹林抵抗組患者全因和心血管疾病死亡率高于阿司匹林敏感組，表明阿司匹林抵抗是預(yù)測中國急性缺血性腦卒中患者全因或心血管病死亡率的有用指標(biāo)。由于該試驗為觀察性試驗，尚不能確定阿司匹林抵抗與卒中死亡率之間的因果關(guān)系[32]。

4 缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗防治策略

阿司匹林抵抗現(xiàn)象給缺血性腦卒中患者個體及其家庭帶來沉重的精神心理以及經(jīng)濟負擔(dān)，明確其發(fā)生機制對于采取針對性的防治策略至關(guān)重要。缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗的防治措施包括：①加強對缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗的早期篩查?？蓪θ毖阅X卒中患者進行輔助檢查，以評估阿司匹林抵抗的發(fā)生風(fēng)險，并對高危人群開展及早干預(yù)，避免阿司匹林抵抗的發(fā)生。目前常用的實驗室檢測方法為血栓彈力圖，其指導(dǎo)缺血性腦卒中患者抗血小板治療的價值已通過臨床試驗肯定，血栓彈力圖技術(shù)可快捷、準(zhǔn)確地檢測藥物抗血小板聚集療效，指導(dǎo)藥物選擇[35]。②提高患者服藥依從性，加強對疾病本身及規(guī)范服藥的健康宣教，引起患者及家屬重視，督促并指導(dǎo)患者按時按量用藥，醫(yī)患雙方共同努力，提高阿司匹林療效。有學(xué)者指導(dǎo)429例初發(fā)腦梗死患者規(guī)范服用阿司匹林，隨訪1年發(fā)現(xiàn)，發(fā)生阿司匹林抵抗的病例數(shù)由52例降至41例[36]。③研發(fā)生物利用度高且胃腸道不良反應(yīng)小的藥物劑型，提高阿司匹林抗血小板的安全性和有效性。④對于性別、年齡等不可改變因素，結(jié)合臨床經(jīng)驗尋找個體敏感的最適劑量，以達到抗血小板聚集的有效血藥濃度。⑤針對基因多態(tài)性行基因檢測，實現(xiàn)靶向治療。⑥避免與降低阿司匹林藥效的藥物同時服用，對于不可避免的因素，應(yīng)結(jié)合臨床情況酌情處理。⑦建立健康的生活習(xí)慣，如戒煙、低脂飲食等，對于缺血性腦卒中疾病本身及減少阿司匹林抵抗現(xiàn)象均有益處。⑧缺血性腦卒中患者合并肥胖、糖尿病等疾病時，應(yīng)積極治療合并癥，通過減重、調(diào)控血糖水平等減輕對阿司匹林抗血小板生物學(xué)效應(yīng)的影響。在一項探討腦梗死合并糖尿病患者血糖水平與阿司匹林抵抗發(fā)生率的相關(guān)性臨床試驗中，觀察組患者血糖控制在平穩(wěn)的正常范圍內(nèi)，對照組血糖顯著高于正常值，兩組患者均口服相同規(guī)格的拜阿司匹林100 mg，每日1次，連續(xù)服用1周后發(fā)現(xiàn)，觀察組阿司匹林抵抗發(fā)生率低于對照組。表明正常且穩(wěn)定的血糖有利于降低缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率[37]。⑨尋求替代治療方案。一項關(guān)于缺血性腦卒中后抗血小板藥物單藥療法療效與風(fēng)險比較的薈萃分析指出：缺血性卒中患者二級預(yù)防治療時，氯吡格雷在有效性和安全性方面較阿司匹林更佳[38]。氯吡格雷可阻斷阿司匹林不能阻斷的血小板活化和聚集途徑，但目前研究表明，部分服用氯吡格雷的患者會出現(xiàn)氯吡格雷抵抗甚至氯吡格雷抵抗合并阿司匹林抵抗的現(xiàn)象[39]。一項關(guān)于中草藥防治阿司匹林抵抗的系統(tǒng)評價和薈萃分析顯示：中藥治療可能是一種安全有效的替代療法，中藥(如復(fù)方丹參滴丸、通心絡(luò)膠囊)或中藥聯(lián)合阿司匹林可有效降低血小板聚集率，且出血風(fēng)險少，這為防治缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗拓寬了思路[40]。總之，腦梗死患者發(fā)生阿司匹林抵抗是由多種因素造成的病理現(xiàn)象，應(yīng)綜合權(quán)衡，探尋最合理的防治方法。

5 結(jié) 語

近年來，缺血性腦卒中的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅著全民健康。盡管目前抗血小板藥物多樣，但阿司匹林仍是各指南推薦的防治缺血性腦卒中的一線用藥，在臨床中發(fā)揮著不可替代的作用。為了提高阿司匹林的安全性和有效性，進一步改善缺血性腦卒中患者的預(yù)后效果，降低致殘率、致死率，深入探索阿司匹林抵抗機制以及尋求防治策略尤為重要。在實際臨床工作中對阿司匹林抵抗的認識不足，未來需要長期、大規(guī)模、前瞻性臨床試驗進一步探討，以提高臨床醫(yī)師對阿司匹林抵抗的認識。同時要深入貫徹精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展理念，全面分析為患者制訂個體化治療方案，減輕阿司匹林及阿司匹林抵抗對全身各系統(tǒng)的不良影響，實現(xiàn)藥物效用最優(yōu)化，達到最佳治療效果。