周建紅，羅文蘋，張日光，黃慧嫻，劉春琳

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005)

化療所致的中性粒細(xì)胞減少與許多臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)，如發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、敗血癥等，增加了患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)[1]。歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)將發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥定義為口腔溫度>38.3 ℃或間隔2 h連續(xù)兩次測量均>38.0 ℃，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L；美國傳染病學(xué)會(huì)將發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥定義為絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500細(xì)胞/mm3且48 h內(nèi)單次測量口腔溫度>38.3 ℃，或口腔溫度≥38.0 ℃持續(xù)1 h以上[2]。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥可導(dǎo)致化療藥物劑量減少或化療周期延長，使患者難以按計(jì)劃的劑量和時(shí)間接受化療，從而降低化療效果。既往臨床主要采用輸血或口服升高白細(xì)胞的中西藥(鯊肝醇片、利可君片、芪膠升白膠囊、地榆升白片、維生素B4等)治療化療導(dǎo)致的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，但療效欠佳。目前重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，rhG-CSF)已成為治療化療所致中性粒細(xì)胞減少相關(guān)并發(fā)癥的常用藥物，可顯著縮短病程及抗生素使用時(shí)間、患者住院時(shí)間，還可降低中性粒細(xì)胞減少相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率[3]。在腫瘤化療周期預(yù)防性使用rhG-CSF可降低發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。然而，rhG-CSF主要通過腎臟清除，且需要每日靜脈注射或皮下注射，導(dǎo)致患者注射部位感染率增加，耐受性降低。而聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)化rhG-CSF(pegylated recombinant human graulocyte-colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是一種由PEG和rhG-CSF結(jié)合形成的長效制劑，于2002年獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市[5]。與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF的血漿半衰期和藥效持續(xù)時(shí)間更長，可以一次使用[6]。有研究表明，單劑量PEG-rhG-CSF與多劑量rhG-CSF治療的療效相當(dāng)[7]?，F(xiàn)就PEG-rhG-CSF的臨床應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 PEG-rhG-CSF概述

1.1臨床常用的PEG-rhG-CSF藥物

1.1.1培非格司亭(Pegfilgrastim) Pegfilgrastim是首個(gè)獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的臨床最常用的PEG-rhG-CSF藥物，具有良好的療效和安全性，在美國廣泛應(yīng)用于各類實(shí)體腫瘤和造血系統(tǒng)腫瘤患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的防治[8]。Jeon等[9]對(duì)接受TAC方案(多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺)輔助化療的1 432例乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，與未使用Pegfilgrastim進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的患者相比，在TAC方案輔助化療期間使用Pegfilgrastim進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率、中性粒細(xì)胞減少相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、住院率以及總住院費(fèi)用均顯著降低，持續(xù)時(shí)間縮短。Burris等[10]給予272例不同腫瘤(乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌及非小細(xì)胞肺癌)患者Pegfilgrastim治療，化療結(jié)束后24 h發(fā)現(xiàn)，使用Pegfilgrastim可有效治療化療所致的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。

1.1.2利培非格司亭(Lipegfilgrastim) Lipegfilgrastim于2013年獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床，但其在全球范圍內(nèi)的可用性有限，目前主要在歐洲使用。針對(duì)未接受化療的乳腺癌患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，Lipegfilgrastim在發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間、中性粒細(xì)胞減少相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的化療劑量減少、抗生素使用率和持續(xù)時(shí)間等方面與Pegfilgrastim相似；在藥物安全性方面，接受Lipegfilgrastim或Pegfilgrastim治療的化療患者在骨痛等相關(guān)癥狀方面結(jié)果相似[11]。Timmer-Bonte等[12]的前瞻性研究通過分析接受Lipegfilgrastim治療的癌癥患者的數(shù)量、評(píng)估化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞事件的發(fā)生率及安全性，發(fā)現(xiàn)臨床常規(guī)應(yīng)用Lipegfilgrastim可縮短化療周期，降低中性粒細(xì)胞事件的發(fā)生率，且無新的安全問題。

1.1.3PEG-rhG-CSF注射液 PEG-rhG-CSF注射液是我國首款PEG-rhG-CSF注射制劑，于2012年3月17日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市[13]。PEG-rhG-CSF不僅可降低原短效制劑的免疫原性和抗原性，增加藥物的溶解度，還可提高生物利用度，增強(qiáng)制劑的穩(wěn)定性。臨床研究表明，在預(yù)防化療周期內(nèi)中性粒細(xì)胞減少方面，單次注射PEG-rhG-CSF注射液與多次注射短效rhG-CSF的療效相當(dāng)；且與短效rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF注射液的不良反應(yīng)顯著減少[14]。楊文鈺等[15]研究了PEG-rhG-CSF制劑在使用環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷和6-巰基嘌呤鞏固治療急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中的藥動(dòng)學(xué)特征，結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF的藥動(dòng)學(xué)特征符合中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的清除機(jī)制，與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF制劑半衰期短，中性粒細(xì)胞恢復(fù)更快。

1.2PEG-rhG-CSF的藥理學(xué)作用特點(diǎn) PEG無毒、無刺激性、無免疫源性，具有良好的水溶性，且與多種有機(jī)物具有良好的相溶性，可被機(jī)體代謝清除[16]。PEG與脂質(zhì)體或生物分子結(jié)合稱為PEG化，PEG化蛋白修飾產(chǎn)生的PEG鏈和增大的分子質(zhì)量可增加藥物的穩(wěn)定性，降低藥物的腎清除率和降解率[17]。有研究表明，在動(dòng)物模型中PEG-rhG-CSF的半衰期為7.1 h，較rhG-CSF的半衰期(1.8 h)長；PEG-rhG-CSF的作用時(shí)間為168 h，較rhG-CSF作用更持久；PEG-rhG-CSF與rhG-CSF的絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值時(shí)間相同，且PEG-rhG-CSF的清除率較rhG-CSF低[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，單次劑量后PEG-rhG-CSF的血清濃度持續(xù)升高，表明中性粒細(xì)胞反應(yīng)與PEG-rhG-CSF的血清濃度密切相關(guān)[19]。另有研究顯示，單次或多次使用PEG-rhG-CSF可顯著改善嚴(yán)重放射性骨髓抑制動(dòng)物模型中性粒細(xì)胞的恢復(fù)能力，直至造血功能開始恢復(fù)，PEG-rhG-CSF仍可維持有效的血漿濃度[20]。

PEG-rhG-CSF是rhG-CSF的長效形式，是一個(gè)PEG分子與rhG-CSF的共價(jià)結(jié)合，藥物的作用時(shí)間延長，藥物作用機(jī)制與rhG-CSF相似，且PEG-rhG-CSF和rhG-CSF均可以促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖和分化。PEG-rhG-CSF通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞增殖、分化和成熟提高機(jī)體中性粒細(xì)胞水平，有助于預(yù)防發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，提高成熟中性粒細(xì)胞的存活率[21]。

2 PEG-rhG-CSF的臨床應(yīng)用

2.1治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥 PEG-rhG-CSF用于化療引起的中性粒細(xì)胞減少的推薦劑量為單劑量100 μg/kg或每次化療周期固定劑量為6 mg。以往研究表明，在化療周期內(nèi)，PEG-rhG-CSF 6 mg固定劑量治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的療效和安全性均優(yōu)于rhG-CSF每日注射5 μ/kg[22]。此外，在接受骨髓抑制性化療方案的患者中，PEG-rhG-CSF單次劑量100 μg/kg與rhG-CSF每日注射5 μ/kg的療效相當(dāng)[23]。Johnston等[24]研究表明，PEG-rhG-CSF(100 μg/kg)每周期注射一次治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的效果與rhG-CSF 5 μg/(kg·d)相同。這一結(jié)論也得到了隨機(jī)研究的證實(shí)[25]。另一項(xiàng)雙盲研究將310例接受骨髓抑制化療的腫瘤患者隨機(jī)分為rhG-CSF 5 μg/kg每日注射組(157例)和PEG-rhG-CSF 100 μg/kg單次注射組(153例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PEG-rhG-CSF組患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率顯著低于rhG-CSF組[26]。此外，PEG-rhG-CSF在接受骨髓抑制更嚴(yán)重的化療方案患者的治療方面也具有良好的療效和安全性。Vose等[27]報(bào)道，應(yīng)用ESHAP方案(依托泊苷+甲潑尼龍+順鉑+阿糖胞苷)化療的淋巴瘤患者中性粒細(xì)胞減少相關(guān)的發(fā)生率和偶發(fā)的病死率均較高，PEG-rhG-CSF對(duì)應(yīng)用ESHAP方案的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥患者的療效優(yōu)于rhG-CSF。鑒于PEG-rhG-CSF的優(yōu)點(diǎn)，其也可用于標(biāo)準(zhǔn)劑量化療和骨髓抑制較輕的患者，但具體適用劑量還需進(jìn)一步探討。有研究表明，單劑量PEG-rhG-CSF 60 μg/kg(或100 μg/kg)或雙半劑量15 μg/kg(或30 μg/kg)均可有效預(yù)防低強(qiáng)度化療所致的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，且兩次半劑量給藥即使是在最低劑量水平也可改善中性粒細(xì)胞數(shù)目，因此兩次半劑量的PEG-rhG-CSF在預(yù)防嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少方面優(yōu)于單次給藥[28]。

2.2預(yù)防發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥 在臨床實(shí)踐中，應(yīng)用rhG-CSF預(yù)防化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少的效果并不理想，rhG-CSF預(yù)防和治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少有時(shí)會(huì)偏離臨床指南[29]。此外，在某些情況下(如在靶向藥物治療期間)使用rhG-CSF尚無臨床指南支持。因此，需要rhG-CSF治療的高?；颊叱ｋy以獲得足夠的治療，只有約17%的患者可接受適當(dāng)?shù)膔hG-CSF治療[30]?；熝舆t或劑量減少均會(huì)對(duì)療效產(chǎn)生影響，從而降低患者的生存率[31]。因此，應(yīng)盡可能避免因中性粒細(xì)胞減少等導(dǎo)致的治療延遲，同時(shí)對(duì)化療或靶向治療的患者預(yù)防性使用rhG-CSF可維持計(jì)劃化療劑量，防止劑量減少或治療延遲。常規(guī)使用短效或長效rhG-CSF是一種預(yù)防中性粒細(xì)胞減少的方法[32]。

對(duì)于接受化療或靶向治療且發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥風(fēng)險(xiǎn)≥20%的患者，應(yīng)在整個(gè)化療周期的第1周期給予PEG-rhG-CSF或短效rhG-CSF治療；對(duì)于接受化療或靶向治療且發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥風(fēng)險(xiǎn)<20%的患者，如果患者具備以下危險(xiǎn)因素：①年齡>65歲；②健康狀況較差(卡氏評(píng)分低，體力狀態(tài)評(píng)分高)；③有慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭(美國紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí))、人類免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病等基礎(chǔ)疾病；④患有進(jìn)展明顯，有癥狀的腫瘤疾?。虎菁韧熓?；⑥實(shí)驗(yàn)室參數(shù)出現(xiàn)貧血(成年男性血紅蛋白<120 g/L，成年女性血紅蛋白<110 g/L)、淋巴細(xì)胞減少(<700細(xì)胞/μL)、高蛋白尿(尿蛋白>1.0 g/L)、高膽紅素血癥(總膽紅素>34 μmol/L)，表明中性粒細(xì)胞減少相關(guān)并發(fā)癥的總風(fēng)險(xiǎn)≥20%，則應(yīng)預(yù)防使用PEG-rhG-CSF或短效rhG-CSF[2]。

目前關(guān)于PEG-rhG-CSF與7 d化療方案的使用數(shù)據(jù)有限，不建議每周接受化療的患者使用PEG-rhG-CSF，但包括紫杉醇類、吉西他濱和長春瑞濱等藥物的7 d化療方案越來越普遍。一項(xiàng)針對(duì)接受7 d化療方案的乳腺癌患者的前瞻性非隨機(jī)研究表明，在化療的同一天使用PEG-rhG-CSF，可降低發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥患者住院率[33]。在接受2周一次利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松龍化療方案治療的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者中，每個(gè)周期的第4天使用PEG-rhG-CSF與連續(xù)7～10 d每天使用粒細(xì)胞集落刺激因子的患者在白細(xì)胞減少、感染和住院時(shí)間方面療效相似[34]。

化療的維持劑量和強(qiáng)度與姑息化療患者的生存率顯著相關(guān)，對(duì)于需要rhG-CSF維持化療治療劑量的患者或者預(yù)防發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的姑息性化療的患者，使用PEG-rhG-CSF在化療劑量的改變、操作方便性以及患者依從性等方面均優(yōu)于rhG-CSF。雖然在接受姑息治療的患者中，治療延遲和劑量減少可能較少，但高?；颊呷孕枰A(yù)防應(yīng)用rhG-CSF，以避免與中性粒細(xì)胞減少相關(guān)的嚴(yán)重甚至危及生命的并發(fā)癥[35]。在需要rhG-CSF治療的姑息性化療患者中，可以優(yōu)先考慮使用rhG-CSF，或在治療周期內(nèi)切換到替代治療、減少治療劑量或提供更多的休息時(shí)間。PEG-rhG-CSF的預(yù)防性應(yīng)用一旦開始，即應(yīng)在整個(gè)化療周期中持續(xù)進(jìn)行，停用PEG-rhG-CSF則可增加中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；若在整個(gè)治療過程中持續(xù)使用PEG-rhG-CSF，中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將始終保持在較低水平[36]。

目前，有關(guān)rhG-CSF用于預(yù)防靶向治療和免疫治療誘導(dǎo)的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的研究較少。具有各種作用機(jī)制的靶向藥物，包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶抑制劑、單克隆抗體和B細(xì)胞受體抑制劑等均可能與發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥有關(guān)[37]。在靶向和免疫治療的新時(shí)代，rhG-CSF的應(yīng)用還需更多試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

3 PEG-rhG-CSF的不良反應(yīng)

PEG-rhG-CSF常見的不良反應(yīng)為骨骼肌和骨骼疼痛(約22%的患者出現(xiàn))，約5%的患者會(huì)出現(xiàn)胸痛，28%～57%的患者會(huì)出現(xiàn)堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高；PEG-rhG-CSF的局部反應(yīng)包括注射部位的瘀傷和紅斑[38]；另外，常見的引發(fā)藥物不良反應(yīng)的因素對(duì)PEG-rhG-CSF的使用也有影響，包括疲勞、全身無力和不明原因的疼痛[39]。PEG-rhG-CSF的血液學(xué)并發(fā)癥包括急性動(dòng)脈血栓形成、偶見瘀點(diǎn)、血小板減少、貧血、骨髓發(fā)育不良以及鐮刀型細(xì)胞貧血、脾破裂和脾腫大等；皮膚不良反應(yīng)包括脫發(fā)、泛發(fā)性黃斑丘疹、痤瘡可逆性加重和Sweet綜合征(急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞性皮膚病)等；胃腸道不良反應(yīng)包括腹瀉、黏膜炎、厭食癥、便秘、口腔炎和咽喉痛等；呼吸系統(tǒng)癥狀包括呼吸困難、咳嗽、肺泡出血和咯血等；變態(tài)反應(yīng)主要與靜脈給藥、皮膚病(皮疹、蕁麻疹、面部水腫)、呼吸(氣喘、呼吸困難)或心血管(低血壓、心動(dòng)過緩)癥狀有關(guān)[40]。同時(shí)，PEG-rhG-CSF常見的不良反應(yīng)還包括急性呼吸窘迫綜合征、腎小球腎炎、毛細(xì)血管滲漏綜合征、白細(xì)胞增多性皮膚血管炎和假性痛風(fēng)，其很少發(fā)生腎臟和內(nèi)分泌(如可逆性甲狀腺功能減退)的不良反應(yīng)[41]。

4 小 結(jié)

發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥是許多腫瘤治療后的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致感染和膿毒癥甚至危及生命。一項(xiàng)研究表明，每年每1 000例腫瘤患者中約7.83例患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為4.33%，而發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的總體發(fā)病率為11.7%[42]。盡管在臨床試驗(yàn)中粒細(xì)胞集落刺激因子的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防可以降低發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率，并保證腫瘤化療的療效，但在臨床實(shí)踐中rhG-CSF仍未得到充分的利用，患者往往并未接受最佳的rhG-CSF治療[43]。PEG-rhG-CSF是對(duì)rhG-CSF的化學(xué)修飾和優(yōu)化，與rhG-CSF具有相似的理化性質(zhì)、功能特性及安全性，其克服了rhG-CSF藥物半衰期短、需每日注射的缺點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中可避免多次注射的痛苦和多次住院的費(fèi)用，提高患者依從性，且單劑量的效果與常規(guī)rhG-CSF多次使用的療效相當(dāng)。PEG-rhG-CSF較rhG-CSF具有更良好的臨床藥效和更便利的使用條件，為治療和預(yù)防化療造成的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥提供了更多選擇。