軒秀晨，黃卉，呂桂香

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室 黑龍江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院北方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與合作中心，哈爾濱 150081)

1982年，氯硝柳胺獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療多種腸道絳蟲病，并被列入世界衛(wèi)生組織基本藥物清單[1]。早期研究認(rèn)為，氯硝柳胺的驅(qū)蟲作用主要與誘導(dǎo)線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)有關(guān)[2]。有證據(jù)表明，氯硝柳胺可以調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路[如Wnt/β聯(lián)蛋白(β-catenin)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)、核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、Notch蛋白、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)]，同時(shí)通過改變線粒體功能、抑制炎癥反應(yīng)等治療涉及這些信號(hào)改變的疾病[3-4]。氯硝柳胺在治療腫瘤、細(xì)菌病毒感染、糖尿病、心血管系統(tǒng)等疾病中的藥理學(xué)作用及具體作用機(jī)制主要包括攜帶質(zhì)子跨線粒體膜、降低線粒體膜內(nèi)外質(zhì)子濃度梯度誘導(dǎo)氧化磷酸化解偶聯(lián)、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡以及改善糖尿病、高血壓相關(guān)肝臟和心血管損害等?，F(xiàn)就氯硝柳胺藥理學(xué)作用及機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 氯硝柳胺概述

氯硝柳胺的化學(xué)名稱為N-(2′-氯-4′-硝基苯)-5-氯水楊酰胺，分子式為C13H8Cl2N2O4，是一種分子量為327.12的水楊酰胺類衍生物。常溫下，氯硝柳胺為無味淡黃色粉末，不易溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有機(jī)溶劑。由于藥物本身及其代謝物很少被腸道吸收，氯硝柳胺可在腸道中保持較高濃度，對(duì)魚絳蟲、牛肉絳蟲、豬肉絳蟲、短膜殼絳蟲感染均有效。氯硝柳胺的抗寄生蟲作用可能與破壞寄生蟲逃避宿主細(xì)胞蛋白酶水解的保護(hù)性物質(zhì)有關(guān)，寄生蟲的頭節(jié)片和近段被蛋白水解酶降解，蟲體脫離腸壁，隨腸蠕動(dòng)排出體外；此外，氯硝柳胺作為一種質(zhì)子載體可降低腸道寄生蟲線粒體膜內(nèi)外質(zhì)子濃度梯度，導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)，同時(shí)抑制腸道寄生蟲ATP酶活性，減少ATP產(chǎn)生，進(jìn)而抑制寄生蟲葡萄糖攝取，阻礙蟲體生長發(fā)育[2]。

2 氯硝柳胺治療多種疾病的藥理學(xué)作用及機(jī)制

2.1氯硝柳胺在腫瘤中的作用 氯硝柳胺對(duì)乳腺癌、骨肉瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、消化系統(tǒng)腫瘤(如結(jié)腸癌、肝癌、食管癌)、生殖系統(tǒng)腫瘤(如卵巢癌)、內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤(如腎上腺皮質(zhì)癌)、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(如惡性膠質(zhì)瘤、頭頸癌)等均有治療作用[3]。氯硝柳胺的抗腫瘤作用與抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、損傷腫瘤細(xì)胞線粒體、抑制腫瘤干細(xì)胞等均相關(guān)[5]。與氯硝柳胺抗腫瘤作用相關(guān)的通路及過程見表1。

2.1.1氯硝柳胺與腫瘤細(xì)胞增殖 腫瘤細(xì)胞不受機(jī)體控制的無限增殖是其基本特征，氯硝柳胺可通過影響蛋白質(zhì)的合成及功能，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，對(duì)抗腫瘤細(xì)胞增殖。氯硝柳胺通過抑制與增殖有關(guān)的促分裂原活化的蛋白激酶激酶1/2、ERK1/2[6]、Wnt/β-catenin/c-Jun氨基端激酶[7]、Notch[8]、mTORC1[9]等信號(hào)通路蛋白質(zhì)分子的表達(dá)以及促進(jìn)腫瘤抑制因子微RNA(microRNA，miRNA/miR)-200家族基因的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞增殖的作用。此外，氯硝柳胺還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期傳導(dǎo)阻滯于G1期，Han等[10]研究發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可通過上調(diào)let-7d的表達(dá)，下調(diào)細(xì)胞分裂周期蛋白34的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期傳導(dǎo)阻滯。

2.1.2氯硝柳胺與腫瘤細(xì)胞凋亡 凋亡是細(xì)胞自主程序性死亡，可以有效清除損傷的細(xì)胞。凋亡主要有兩種途徑：①外源性凋亡途徑，由自然殺傷細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生的腫瘤壞死因子超家族配體與相應(yīng)的死亡受體結(jié)合引起；②內(nèi)源性凋亡途徑，主要由線粒體釋放的某些因子、缺氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等因素引起[22]。腫瘤細(xì)胞中與凋亡相關(guān)的蛋白表達(dá)異常或被降解可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受到抑制。Zhu等[11]發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可顯著促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞凋亡；蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)證明，氯硝柳胺促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用與B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)抑制及Bcl-2相關(guān)X蛋白和胱天蛋白酶3的激活均呈正相關(guān)。Xiang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可促進(jìn)人T細(xì)胞白血病病毒-1中與病毒基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白的降解，下調(diào)STAT3以及與細(xì)胞存活相關(guān)的Bcl-2家族蛋白的表達(dá)，促進(jìn)人T細(xì)胞白血病病毒-1相關(guān)白血病細(xì)胞凋亡。Shangguan等[6]研究表明，在無葡萄糖培養(yǎng)條件下，氯硝柳胺可顯著增強(qiáng)由活性氧類依賴的c-Jun氨基端激酶激活誘導(dǎo)的凋亡。Weng等[13]證明，在肝細(xì)胞癌細(xì)胞系中，氯硝柳胺通過激活并上調(diào) RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶的表達(dá)，增加活化轉(zhuǎn)錄因子3、活化轉(zhuǎn)錄因子4和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白的表達(dá)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡中起重要作用?？梢?，氯硝柳胺通過引發(fā)胱天蛋白酶依賴性和非依賴性凋亡，抑制腫瘤生長。

2.1.3氯硝柳胺與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移 腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移是影響腫瘤發(fā)展和預(yù)后的重要因素，而上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的主要方式。氯硝柳胺可通過抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物(鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子Snail蛋白、波形蛋白、神經(jīng)鈣黏素)的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力[14-15]。Gyamfi等[23]研究證明，氯硝柳胺處理可逆轉(zhuǎn)脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時(shí)顯著破壞黏著斑復(fù)合物的形成，抑制乳腺癌細(xì)胞遷移。此外，氯硝柳胺還可抑制與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)。如Serrano等[16]發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可降低小膠質(zhì)細(xì)胞中顯著上調(diào)的S100鈣結(jié)合蛋白A4水平，同時(shí)抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)、NF-κB水平升高以及細(xì)胞骨架重排、遷移和吞噬等。此外，氯硝柳胺還可減少磷酸化STAT3以及基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，腹腔注射氯硝柳胺可抑制模型小鼠腫瘤的肺部轉(zhuǎn)移，在肺轉(zhuǎn)移病灶中骨髓來源抑制細(xì)胞的浸潤顯著減少，且無其他不良反應(yīng)[11]。

2.1.4氯硝柳胺與腫瘤細(xì)胞線粒體損傷 線粒體是細(xì)胞能量的主要來源，同時(shí)也在凋亡和自噬過程中發(fā)揮核心作用，因此靶向線粒體可能成為有效的腫瘤化療策略。氯硝柳胺是一種線粒體解偶聯(lián)劑，主要通過降低線粒體膜電位、增加線粒體膜通透性、降低ATP及線粒體最大呼吸率殺傷腫瘤細(xì)胞[17]。氯硝柳胺還可改變卵巢癌細(xì)胞的物質(zhì)和能量代謝，降低線粒體呼吸率及腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解水平[6]。Ippolito等[24]證明，在前列腺癌細(xì)胞中，隨著細(xì)胞外酸性的增強(qiáng)，氯硝柳胺降低線粒體膜電位和ATP水平的能力也逐漸增強(qiáng)。此外，氯硝柳胺還可引起細(xì)胞自噬。Wang等[18]研究顯示，氯硝柳胺對(duì)Wnt信號(hào)通路的抑制作用是由自噬介導(dǎo)的，利用氯硝柳胺處理結(jié)直腸癌細(xì)胞系后，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3被募集到Wnt信號(hào)受體蛋白附近，而敲減結(jié)直腸癌細(xì)胞自噬相關(guān)基因，氯硝柳胺介導(dǎo)的抗腫瘤作用減弱。Chai等[19]發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺通過AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)/蛋白激酶B/mTOR通路，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞系、CL1-5細(xì)胞系的死亡和自噬。

2.1.5氯硝柳胺與腫瘤干細(xì)胞抑制 腫瘤干細(xì)胞是惡性程度最高的腫瘤細(xì)胞，與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及耐藥性的產(chǎn)生均相關(guān)。氯硝柳胺可抑制腫瘤干細(xì)胞的形成與發(fā)展。有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用氯硝柳胺處理的乳腺癌細(xì)胞Janus激酶1/STAT3通路受到抑制，進(jìn)而抑制下游八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子-4基因表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞向乳腺癌干細(xì)胞轉(zhuǎn)化[20]。Park等[21]研究發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可抑制結(jié)腸癌干細(xì)胞自我更新，下調(diào)Wnt通路蛋白表達(dá)，并抑制與腫瘤干細(xì)胞特性有關(guān)的雙皮質(zhì)素激酶1轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤干細(xì)胞存活，促進(jìn)結(jié)腸癌干細(xì)胞凋亡。Huo等[25]提出，經(jīng)皮熱消融或經(jīng)動(dòng)脈栓塞應(yīng)激條件刺激可導(dǎo)致肝臟腫瘤干細(xì)胞富集，使肝臟腫瘤干細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖能力，而氯硝柳胺可抑制腫瘤干細(xì)胞富集及增殖，提示腫瘤局部治療聯(lián)合氯硝柳胺藥物治療可提高肝臟腫瘤的治療效果，減少肝癌復(fù)發(fā)。

2.2氯硝柳胺在細(xì)菌和病毒感染中的作用

2.2.1氯硝柳胺在細(xì)菌感染中的作用 氯硝柳胺對(duì)多種細(xì)菌均有抗菌活性，如金黃色葡萄球菌[26]、結(jié)核桿菌[27]、艱難梭菌[28]、銅綠假單胞菌[29]等。有研究發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可特異性抑制革蘭陽性菌生長，同時(shí)對(duì)金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗菌活性，與萬古霉素的療效相當(dāng)[26]。此外，研究人員還研發(fā)了氯硝柳胺抗菌涂層，可用于防治設(shè)備感染和醫(yī)院獲得性感染[30]。Tam等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在不破壞小鼠腸道菌群平衡的情況下，氯硝柳胺可抑制艱難梭菌的毒性，預(yù)防腹瀉和結(jié)腸炎的發(fā)生。Costabile等[29]發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可阻斷銅綠假單胞菌的致病性，同時(shí)抑制其群體感應(yīng)信號(hào)分子生成?？梢?，氯硝柳胺對(duì)多種細(xì)菌有抑制作用，可能成為難治性細(xì)菌或耐藥細(xì)菌感染的治療手段。

2.2.2氯硝柳胺在病毒感染中的作用 氯硝柳胺還具有廣泛的抗病毒特性，與目前針對(duì)特定病毒包膜蛋白靶點(diǎn)治療策略不同，氯硝柳胺靶向宿主細(xì)胞。氯硝柳胺作為質(zhì)子載體，可通過中和內(nèi)體酸性，破壞病毒侵入細(xì)胞所需的pH依賴的膜融合作用，如氯硝柳胺可以抑制pH依賴的人鼻病毒、流感病毒感染細(xì)胞[31]。Wu等[32]發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可抑制冠狀病毒蛋白酶活性和病毒復(fù)制，1.56 μmol/L氯硝柳胺即可完全抑制冠狀病毒抗原合成。Niyomdecha等[33]研究發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可通過激活A(yù)MPK并下調(diào)mTORC1，降低mTORC1下游底物核糖體蛋白S6激酶和真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1磷酸化水平，抑制人類免疫缺陷病毒1的核酸復(fù)制和蛋白合成，使用mTORC1激活劑則可部分逆轉(zhuǎn)氯硝柳胺對(duì)人類免疫缺陷病毒1的抑制作用。可見，氯硝柳胺通過中和內(nèi)體酸性，抑制病毒核酸復(fù)制及蛋白質(zhì)生成，進(jìn)而對(duì)抗病毒感染。

2.3氯硝柳胺在糖尿病中的作用 氯硝柳胺乙醇胺鹽(niclosamide ethanolamine salt，NEN)是氯硝柳胺的一種鹽形式，具有更好的水溶性。有研究指出，NEN治療可改善高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的代謝、增加脂質(zhì)氧化和能量消耗、降低小鼠空腹血糖水平，同時(shí)小鼠肝脂肪變性和胰島素抵抗也均減弱，其作用機(jī)制主要與氯硝柳胺促進(jìn)肝細(xì)胞線粒體解偶聯(lián)、增加氧消耗、降低細(xì)胞內(nèi)ATP水平、激活A(yù)MPK有關(guān)[34]。Han等[35]研究發(fā)現(xiàn)，NEN對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠有保護(hù)作用，可提高小鼠血清胰島素水平、糾正胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞數(shù)量異常，并誘導(dǎo)胰島形態(tài)變化。Chowdhury等[36]發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可通過降低環(huán)腺苷酸水平阻斷糖原刺激誘導(dǎo)的β-catenin信號(hào)通路活化，進(jìn)而減少下游靶基因表達(dá)，有望用于2型糖尿病的治療。此外，NEN還可抑制糖尿病腎病的進(jìn)展，降低尿白蛋白水平、減少轉(zhuǎn)化生長因子-β1排泄、改善腎臟肥厚、減輕足細(xì)胞功能障礙、抑制腎皮質(zhì)mTOR/真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1信號(hào)通路的激活，同時(shí)對(duì)肝臟發(fā)揮保護(hù)作用，且不表現(xiàn)出心臟毒性[35]。由此可見，氯硝柳胺可影響細(xì)胞代謝，對(duì)1型、2型糖尿病均有效，并可減緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

2.4氯硝柳胺在心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病中的作用 血管、氣管收縮作用增強(qiáng)，是高血壓、肺動(dòng)脈高壓、哮喘的常見病因。Li等[37]研究發(fā)現(xiàn)，NEN可舒張由高鉀和腎上腺素誘導(dǎo)的血管收縮。Braga等[38]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服氯硝柳胺可降低肺動(dòng)脈高壓模型大鼠的肺動(dòng)脈膠原水平并抑制肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時(shí)大鼠的右心室收縮壓降低，表明氯硝柳胺可減輕血管重構(gòu)，用于治療肺動(dòng)脈高壓。此外，氯硝柳胺還可抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，減緩頸動(dòng)脈損傷大鼠內(nèi)膜增生[39]。氯硝柳胺對(duì)氣管平滑肌的作用主要表現(xiàn)在抑制氣管平滑肌細(xì)胞過度收縮和增殖，其抑制氣管平滑肌去極化和收縮的作用機(jī)制與拮抗離子通道跨膜蛋白16A有關(guān)[40]。Wei等[41]研究發(fā)現(xiàn)，NEN處理可抑制乙酰膽堿和高鉀誘導(dǎo)的氣管收縮，其可顯著抑制人氣管平滑肌細(xì)胞和原代培養(yǎng)大鼠氣管平滑肌細(xì)胞增殖，激活平滑肌細(xì)胞AMPK并抑制STAT3蛋白表達(dá)，提示NEN可能成為治療慢性哮喘的藥物。

2.5氯硝柳胺在炎癥相關(guān)疾病中的作用 炎癥是機(jī)體應(yīng)對(duì)物理、化學(xué)等刺激所產(chǎn)生的復(fù)雜且重要的防御反應(yīng)，長期的慢性炎癥可導(dǎo)致組織損傷和纖維化，慢性炎癥與自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎、糖尿病、癌癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。其中，銀屑病是一種自身免疫性皮膚病，其與角質(zhì)細(xì)胞異常增殖和過度的免疫反應(yīng)相關(guān)。Thatikonda等[42]研究發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可通過降低人表皮角質(zhì)細(xì)胞系線粒體膜電位導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，進(jìn)而抑制角質(zhì)細(xì)胞增殖；同時(shí)，氯硝柳胺還可通過減少脂多糖誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-17等細(xì)胞因子的分泌以及抑制NF-κB、活化T細(xì)胞核因子1及p44/42蛋白的表達(dá)，降低免疫反應(yīng)。Huang等[43]發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也有一定效果，其可減少人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞遷移，提高細(xì)胞內(nèi)活性氧類水平，激活線粒體凋亡通路，減少與炎癥相關(guān)的ERK、NF-κB、磷酸化蛋白激酶B信號(hào)通路的表達(dá)。另有報(bào)道指出，氯硝柳胺可改善硬皮病樣移植物抗宿主病患者的脫發(fā)、血管炎、腹瀉癥狀，抑制皮膚及內(nèi)臟纖維化，同時(shí)減少T細(xì)胞浸潤、抑制B細(xì)胞活化[44]。Sekulovski等[45]發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺可抑制巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，同時(shí)他們使用培養(yǎng)巨噬細(xì)胞的條件培養(yǎng)基培養(yǎng)從子宮內(nèi)膜異位患者體內(nèi)分離的基質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其細(xì)胞活性及炎癥細(xì)胞因子、趨化因子分泌均增加，而氯硝柳胺可通過抑制STAT3和NF-κB信號(hào)通路抑制巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Park等[46]發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺對(duì)非酒精性脂肪性肝炎也有一定的保護(hù)作用?？梢姡认趿房赏ㄟ^多種機(jī)制抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，有望用于自身免疫性疾病的治療。

3 氯硝柳胺的藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化

由于氯硝柳胺存在水溶性低、生物利用度不高的缺陷，全身用藥時(shí)不具備理想的藥動(dòng)學(xué)特征。為了增加藥物在體內(nèi)的暴露時(shí)間，臨床可應(yīng)用納米技術(shù)將藥物顆粒減小到納米級(jí)，在不改變藥物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，促進(jìn)藥物物理、化學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的變化，增加其溶解度和生物利用度。對(duì)于低溶解度和口服吸收效果不佳的藥物，納米制劑是一種重要的藥物劑型。有研究應(yīng)用苯硼酸修飾的固體脂質(zhì)納米顆粒包裹氯硝柳胺治療三陰性乳腺癌，結(jié)果顯示，與單純應(yīng)用氯硝柳胺相比，納米改造物的抗腫瘤增殖、促凋亡作用更顯著，可有效抑制STAT3、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的表達(dá)。將納米顆粒藥物富集在荷瘤模型小鼠的腫瘤部位，小鼠生存期顯著延長[47]。Reddy等[48]將氯硝柳胺硬脂酸鹽制作為納米制劑后給骨肉瘤模型小鼠靜脈注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其在小鼠體內(nèi)的半衰期較原藥延長5 h，最大血漿藥物濃度中位數(shù)較原藥提高上千倍，并有效減慢了腫瘤肺轉(zhuǎn)移進(jìn)程?？梢?，根據(jù)腫瘤細(xì)胞表達(dá)譜的變化，將氯硝柳胺改造為納米制劑并進(jìn)行化學(xué)修飾可增加藥物在腫瘤部位的富集，提高療效。

4 小 結(jié)

氯硝柳胺對(duì)多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，因此可以通過藥物修飾使其靶向特定的信號(hào)通路。此外，氯硝柳胺口服吸收效果不佳，但其作為驅(qū)蟲藥有較高的安全性；應(yīng)用氯硝柳胺治療其他疾病，可能需要全身給藥，目前其安全性仍不清楚。因此，迫切需要驗(yàn)證氯硝柳胺在體內(nèi)的療效和毒性，以明確其藥物適應(yīng)證。同時(shí)，氯硝柳胺納米制劑以及其與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用也具有廣泛的應(yīng)用前景，目前應(yīng)用氯硝柳胺治療前列腺癌和結(jié)直腸癌已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，改變藥物劑型或通過親水基團(tuán)修飾的氯硝柳胺衍生物經(jīng)過毒理學(xué)等臨床前、臨床Ⅰ～Ⅳ期試驗(yàn)后也有望用于多種疾病的治療。