鮑玉俠，毛國(guó)順，朱 影

兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis,IM）主要是由EBV感染引起的急性淋巴細(xì)胞增生性疾病，臨床表現(xiàn)涉及全身多系統(tǒng)，多數(shù)預(yù)后良好，少數(shù)可發(fā)生脾破裂，部分患兒可進(jìn)展為致命性EBV相關(guān)嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥[1-3]。近年來(lái)，IM發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，因部分病例以非特異性表現(xiàn)為主，年齡小，臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致診斷困難，且易誤診為急性化膿性扁桃體炎、間質(zhì)性肺炎、皮膚病、肝炎等[4]。本研究選取235例不同年齡段的IM兒童作為研究對(duì)象，分析不同年齡組兒童發(fā)病的異同點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的重視與認(rèn)識(shí)程度，以便早期診斷并及時(shí)實(shí)施治療?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018年4月—2020年3月阜陽(yáng)市人民醫(yī)院收治的235例IM兒童作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《兒童主要非腫瘤性EB病毒感染相關(guān)疾病的診斷和治療原則建議》[5]中IM的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即①滿足以下6項(xiàng)臨床癥狀中任意3項(xiàng)：發(fā)熱、咽扁桃體炎、淋巴結(jié)腫大、脾臟腫大、肝臟腫大、眼瞼水腫。②滿足實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)中任意1項(xiàng)：病毒衣殼抗原IgM抗體（viral capsid antigen-IgM,VCA-IgM）和病毒衣殼抗原IgG抗體（viral capsid antigen-IgG,VCA-IgG）陽(yáng)性，且病毒核抗原IgG抗體（viral nuclear antigen-IgG,VNA-IgG）陰性；VCA-IgM陰性，但VCA-IgG陽(yáng)性，且為低親和力抗體；急性期和恢復(fù)期雙份血清效價(jià)4倍以上升高；外周血異型淋巴細(xì)胞比例（異淋比例）≥10%和/或淋巴細(xì)胞增多≥（5.0×109/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①巨細(xì)胞病毒、腺病毒、肝炎病毒和風(fēng)疹病毒等引起的類(lèi)IM；②免疫系統(tǒng)疾病者；③病重患兒家屬轉(zhuǎn)院治療者；④自動(dòng)出院者。

1.2 方法 采集兒童的性別、年齡、發(fā)病季節(jié)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和并發(fā)癥等資料，分析不同年齡組臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異同點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)（最小值～最大值）表示。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 流行病學(xué)特征分析

2.1.1 性別分布 235例IM兒童中，男154例，占65.5%，女81例，占34.5%，男女性別之比為1.9∶1。

2.1.2 年齡分布 235例IM兒童分為3個(gè)年齡組。嬰幼兒組（≤3歲）102例，占43.4%；學(xué)齡前期組（4～6歲）108例，占46.0%；學(xué)齡期組（7～13歲）25例，占10.6%，發(fā)病年齡以4～6歲多見(jiàn)。

2.1.3 發(fā)病季節(jié)分布 235例IM兒童中，春季發(fā)病65例，占27.7%，夏季發(fā)病79例，占33.6%，秋季發(fā)病55例，占23.4%，冬季發(fā)病36例，占15.3%。發(fā)病季節(jié)以春夏為發(fā)病高峰，冬季發(fā)病少。

2.2 臨床特征分析 235例IM兒童主要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咽扁桃體炎、淋巴結(jié)腫大等。學(xué)齡期組中，脾臟腫大者占84.0%，明顯高于嬰幼兒組的59.8%（P＜0.05）；打鼾及張口呼吸者占20.0%，顯著高于嬰幼兒組和學(xué)齡前期組（P均＜0.05）。嬰幼兒組中，皮疹和腹瀉者分別占34.3%和22.5%，顯著高于學(xué)齡前期組和學(xué)齡期組（P均＜0.05）。學(xué)齡期組和學(xué)齡前期組腹痛者分別占16.0%和13.9%，顯著高于嬰幼兒組的1.0%（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同年齡組兒童臨床表現(xiàn)[例（%）]Table 1 Clinical manifestations of children in different age groups[cases(%)]

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析

2.3.1 血常規(guī)檢查 235例IM兒童中，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增多（≥5.0×109/L）190例（80.9%）、異淋比例≥10% 151例（64.3%）、中性粒細(xì)胞減少17例（7.2%）、血小板減少5例（2.1%），不同年齡組的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表2、3。

2.3.2 肝功能檢查 235例IM兒童中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高91例（38.7%），其中學(xué)齡期組中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高者占60.0%，顯著高于嬰幼兒組的32.4%（P＜0.05），但學(xué)齡前期組和學(xué)齡期組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。乳酸脫氫酶在各年齡組升高的比例均較高。見(jiàn)表2、3。

2.3.3 淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè) 235例IM兒童僅130例行淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，其中119例（91.5%）有較大改變，均表現(xiàn)為CD3+CD8+T細(xì)胞增高，CD3+CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比值下降，不同年齡組發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同年齡組兒童實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[例（%）]Table 2 Laboratory examination results of children in different age groups[cases(%)]

表3 不同年齡組兒童實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[均數(shù)（最小值～最大值）]Table 3 Laboratory examination results of children in different age groups[mean (minimum～maximum)]

2.3.4 EBV抗體和EBV DNA檢測(cè) 235例IM兒童中，VCA-IgM陽(yáng)性201例（85.5%），VCA-IgG陽(yáng)性173例（73.6%），VNA-IgG陽(yáng)性6例（2.6%），不同年齡組EBV抗體陽(yáng)性率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。EBV DNA陽(yáng)性110例（84.0%，共檢測(cè)131例），各年齡組陽(yáng)性檢出率：嬰幼兒組76.0%（38/50），學(xué)齡前期組89.2%（58/65），學(xué)齡期組87.5%（14/16），不同年齡組EBV DNA陽(yáng)性率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.4 并發(fā)癥 235例IM兒童中，合并肺炎或支氣管炎呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥114例（48.5%），合并其他病原菌感染75例（31.9%），合并血液系統(tǒng)疾病22例（9.4%）、合并消化系統(tǒng)疾病28例（11.9%），合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張心血管疾病1例（0.4%）。嬰幼兒組中，合并消化系統(tǒng)疾病者占22.5%，高于學(xué)齡前期組和學(xué)齡期組（P均＜0.05），但學(xué)齡前期組和學(xué)齡期組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 不同年齡組兒童并發(fā)癥[例（%）]Table 4 Complications of children in different age groups[case(%)]

3 討 論

IM是由EBV感染引起的急性感染性疾病，有研究報(bào)道IM兒童可死于脾破裂、膿毒癥、氣道阻塞、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等，給IM患兒生命健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅[6]。EBV感染和惡性淋巴瘤、鼻咽癌、多發(fā)性硬化等惡性疾病發(fā)病有密切相關(guān)性，兒童期EBV感染可能導(dǎo)致成年期嚴(yán)重不良后果[7]，因此早期診斷及治療兒童IM至關(guān)重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，IM全年均可發(fā)病，以春夏兩季多見(jiàn)，發(fā)病人群主要為4～6歲兒童，約占46.0%，與國(guó)內(nèi)其他報(bào)道相似[8-10]。但本研究納入的患兒中，≤3歲IM兒童約占43.4%，僅次于4～6歲兒童，上述結(jié)果與西方國(guó)家報(bào)道的IM發(fā)病人群最常見(jiàn)于青少年存在差異，原因可能與東西方文化、民族風(fēng)俗習(xí)慣、衛(wèi)生狀態(tài)差異有關(guān)[7]。在性別方面，男性高于女性，與歐陽(yáng)文獻(xiàn)等[11]、解換弟等[12]研究報(bào)道一致。

本研究中多數(shù)兒童表現(xiàn)為發(fā)熱、咽扁桃體炎、淋巴結(jié)腫大，尚有部分兒童出現(xiàn)肝脾腫大、眼瞼水腫、皮疹等臨床表現(xiàn)。其中學(xué)齡期組兒童脾臟腫大發(fā)生率為84.0%，明顯高于嬰幼兒組。嬰幼兒組皮疹發(fā)生率為34.3%，明顯高于學(xué)齡前期組和學(xué)齡期組，可能與年齡越小越易發(fā)生超敏反應(yīng)有關(guān)，若發(fā)病初期使用青霉素類(lèi)等易致敏藥物，則更易出現(xiàn)皮疹。納入研究的IM兒童中，約56.6%的兒童出現(xiàn)不同程度眼瞼水腫，發(fā)病率高于以往報(bào)道[13]，可能與近年來(lái)臨床醫(yī)生對(duì)此病的認(rèn)識(shí)提高有關(guān)?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，眼瞼水腫與頸部淋巴結(jié)浸潤(rùn)、受壓、靜脈淋巴回流障礙有關(guān)[13]。學(xué)齡期組兒童更易出現(xiàn)打鼾及張口呼吸，主要由于咽部腫脹嚴(yán)重引起氣道阻塞，也可能是EBV感染所致的急性腺樣體炎[14]。嬰幼兒組兒童更易出現(xiàn)腹瀉，可能與嬰幼兒胃腸道功能發(fā)育不完善有關(guān)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道腹痛是脾破裂的最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，占88%，30歲以下的男性發(fā)生脾破裂的風(fēng)險(xiǎn)最高[15]。本研究顯示腹痛的發(fā)生率不高，占8.5%，以學(xué)齡期組和學(xué)齡前期組兒童多見(jiàn)，對(duì)有腹痛的患兒，應(yīng)警惕發(fā)生脾破裂的可能。

因?yàn)镮M臨床癥狀缺乏明顯特異性，實(shí)驗(yàn)室檢查等客觀指標(biāo)特征分析顯得尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)，IM兒童肝功能改變主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶及乳酸脫氫酶升高，其中乳酸脫氫酶升高的發(fā)生率尤甚，占97.0%，與相關(guān)研究相似[16]，乳酸脫氫酶升高雖無(wú)特異性，但可反映組織損傷程度，乳酸脫氫酶越高，病情越重，可作為判斷病情嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)之一。本研究顯示，學(xué)齡期組中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高者占60.0%，顯著高于嬰幼兒組的32.4%，與既往研究不相符[9]，可能與EBV感染后年長(zhǎng)兒童對(duì)其產(chǎn)生的免疫應(yīng)答更強(qiáng)烈，患兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育更加完善有關(guān)。既往臨床研究顯示，異淋比例、EBV抗體及EBV DNA 3者聯(lián)合檢測(cè)可用于IM診斷，其診斷靈敏度會(huì)更高[17]。葉翠燕等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IM兒童外周血T淋巴細(xì)胞亞群有較大改變，CD3+CD4+T細(xì)胞明顯下降，CD3+CD8+T細(xì)胞明顯上升，CD4+/CD8+比值下降明顯。本研究中130例IM兒童進(jìn)行了淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，其中91.5%的兒童存在細(xì)胞免疫功能紊亂，提示IM患兒存在繼發(fā)性的細(xì)胞免疫損傷。IM兒童在感染EBV后，B淋巴細(xì)胞表面抗原發(fā)生改變，引起T淋巴細(xì)胞發(fā)生強(qiáng)烈免疫應(yīng)答而轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞（主要是CD3+CD8+T細(xì)胞），CD3+CD8+T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子并大量擴(kuò)增，其他免疫細(xì)胞相對(duì)減少，從而引起細(xì)胞免疫功能紊亂。因此，可通過(guò)外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化輔助診斷IM，為免疫治療臨床應(yīng)用及預(yù)后提供參考依據(jù)[19]。本研究顯示IM可以引起細(xì)胞免疫功能紊亂，但是細(xì)胞免疫功能紊亂與IM并發(fā)癥是否有正向關(guān)系，值得進(jìn)一步研究。

既往文獻(xiàn)[16]及本研究均發(fā)現(xiàn)IM的并發(fā)癥主要集中在呼吸系統(tǒng)，對(duì)長(zhǎng)期發(fā)熱、抗生素治療無(wú)效的肺炎或支氣管炎，應(yīng)警惕EBV感染的可能。本研究中出現(xiàn)1例兒童合并冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張心血管疾病。既往文獻(xiàn)顯示，IM伴冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率為4.4%，以學(xué)齡前期兒童發(fā)病為主，以右側(cè)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張為主，多為小冠狀動(dòng)脈瘤，預(yù)后良好，發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究[20]。此外，文獻(xiàn)報(bào)道IM還可并發(fā)急性腎損傷[21]，重癥患者可并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如吉蘭-巴雷綜合征、腦膜腦炎或周?chē)窠?jīng)炎等[22]，但本研究中未見(jiàn)有累及泌尿系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的患兒。

綜上所述，兒童IM臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，一般春夏季為發(fā)病高峰期，學(xué)齡前期兒童為高發(fā)人群，嬰幼兒發(fā)病也不少見(jiàn)。兒童IM部分臨床特征和年齡相關(guān)，掌握不同年齡段兒童IM的流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)，對(duì)于提高兒童IM診斷與治療效果具有重要意義。