劉健，宋然，宋朝國，姜麗杰，陳德峰，張健，賀寶臣

（1.邯鄲市中心醫(yī)院 心胸外與重癥醫(yī)學(xué)科，河北 邯鄲056001；2.邯鄲市第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二病區(qū)，河北 邯鄲056000）

急性A 型主動脈夾層是血液經(jīng)主動脈內(nèi)膜破損或薄弱處沖入內(nèi)膜中層形成血管夾層血腫，并隨循環(huán)血流壓力在主動脈內(nèi)向遠(yuǎn)處擴(kuò)展，進(jìn)而導(dǎo)致血管中層剝離[1]。其病情危重，可并發(fā)多器官功能衰竭，其中急性肺損傷（acute lung injury,ALI）是常見的并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，急性A 型主動脈夾層患者圍手術(shù)期ALI 的發(fā)生率高達(dá)50%，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[2]。研究發(fā)現(xiàn)急性A 型主動脈夾層患者血管損傷所致的凝血和纖溶系統(tǒng)功能紊亂可促進(jìn)ALI 的發(fā)生，但具體的影響機(jī)制尚未完全闡明[3-4]。輔助性T 細(xì)胞17（T helper cell 17,Th17）是重要的免疫調(diào)控因子，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)、自身免疫等過程，與哮喘、慢性阻塞性肺疾病等多種肺部疾病的發(fā)生密切相關(guān)[5]，亦可能參與ALI 的發(fā)生、發(fā)展，但現(xiàn)階段關(guān)于Th17 細(xì)胞與ALI 的關(guān)系鮮有報(bào)道。本研究擬通過分析Th17 細(xì)胞、凝血和纖溶系統(tǒng)與急性A 型主動脈夾層合并ALI 患者氧合能力的關(guān)系，探討急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 的影響因素，旨在為臨床預(yù)防急性A 型主動脈夾層患者ALI 的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年12月于邯鄲市中心醫(yī)院就診的急性A 型主動脈夾層患者347 例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病到就診時間≤2 周；②經(jīng)主

動脈血管CT 成像診斷為急性A 型主動脈夾層；③急性主動脈夾層分型參照Stanford 分型標(biāo)準(zhǔn)[6]；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性阻塞性肺疾病、肺部感染及其他原因引起的急性呼吸窘迫綜合征；②心室衰竭或心功能Ⅲ級及以上；③縱隔、食管良性腫瘤及惡性腫瘤；④肝、腎、腦等重要器官功能障礙；⑤入院前2 周內(nèi)有抗血小板、激素、非甾體抗炎藥物應(yīng)用史；⑥貧血、血小板減少性紫癜等血液系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料記錄患者的基本資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、心電圖ST 段波形、心包積液、胸腔積液、主動脈瓣關(guān)閉不全、左室射血分?jǐn)?shù)、主動脈以遠(yuǎn)動脈受累情況、血?dú)夥治鰠?shù)及白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.2.2 生化指標(biāo)的檢測抽取患者入院后24 h 內(nèi)靜脈血10 ml（2 份）。1 份血樣以3 000 r/min 離心15 min，取上清液置于-20℃冷凍保存?zhèn)溆?。使?170 全自動生化分析儀（日本日立公司）檢測凝血、纖溶及其他生化指標(biāo)：組織因子（TF）、組織因子途徑抑制物（TFPI）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）、血肌酐（Scr）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）（所用試劑盒均購于上海藍(lán)源生物科技有限公司）。另1 份血樣經(jīng)紅細(xì)胞裂解液裂解、PBS 清洗液清洗稀釋至1×106個細(xì)胞/ml，流式細(xì)胞儀（美國BD 公司）分析Th17 細(xì)胞比例（所用試劑盒均購于美國Sigma 公司）。

1.2.3 分組標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患者血?dú)夥治鼋Y(jié)果及吸入氧濃度計(jì)算氧合指數(shù)（氧合指數(shù)=動脈氧分壓/吸入氧濃度百分比）；ALI 的診斷符合柏林標(biāo)準(zhǔn)[7]；根據(jù)氧合指數(shù)對患者進(jìn)行分組：氧合指數(shù)≤200 mmHg 納入ALI組（115例），氧合指數(shù)>200 mmHg納入NALI 組（232 例）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較使用χ2檢驗(yàn)；影響因素的分析采用Logistic 逐步回歸分析模型。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料的比較

兩組患者的年齡，胸腔積液或氣胸、肺不張，腸系膜上動脈受累，腎動脈雙側(cè)受累，白細(xì)胞，CRP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ALI 組高于NALI 組；兩組患者性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、BMI、心電圖ST段波形、心包積液、主動脈瓣關(guān)閉不全、左室射血分?jǐn)?shù)、頭臂干或左頸總動脈受累、腹腔干受累、腎動脈單側(cè)受累、Hb、PLT、Scr、CK-MB比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

2.2 兩組Th17 細(xì)胞、凝血、纖溶系統(tǒng)指標(biāo)的比較

兩組患者的Th17 細(xì)胞、TF、TFPI、APTT、PT、D-二聚體、FDP 和PAI-1 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ALI 組的Th17 細(xì)胞、TF、TFPI、D-二聚體、FDP 和PAI-1 高 于NALI 組，而APTT 和PT 低于NALI 組。見表2。

表2 兩組患者Th17細(xì)胞、凝血和纖溶系統(tǒng)指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組患者Th17細(xì)胞、凝血和纖溶系統(tǒng)指標(biāo)的比較（±s）

組別ALI組NALI組t 值P 值n 115 232 Th17細(xì)胞/%7.59±1.69 3.69±1.05 26.369 0.000 TF/（ng/ml）19.69±4.73 8.56±3.47 24.825 0.000 TFPI/（ng/ml）183.56±32.45 104.57±23.69 25.746 0.000 APTT/s 25.26±5.72 34.43±6.47 12.902 0.000 PT/s 10.32±3.27 14.59±3.74 10.425 0.000 D-二聚體/（mg/L）2.32±0.57 1.47±0.36 16.916 0.000 FDP/（mg/L）17.46±4.57 6.29±2.13 31.068 0.000 PAI-1/（ng/ml）87.55±19.79 41.64±14.73 24.289 0.000

2.3 ALI 組患者Th17 細(xì)胞、凝血和纖溶系統(tǒng)指標(biāo)與氧合指數(shù)的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)分析顯示ALI 組患者的Th17 細(xì)胞（r=-0.805，P=0.000）、TF（r=-0.808，P=0.000）、D-二聚體（r=-0.695，P=0.000）、PAI-1（r=-0.729，P=0.000）與氧合指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)。見圖1。

圖1 ALI組患者Th17細(xì)胞、凝血和纖溶系統(tǒng)指標(biāo)與氧合指數(shù)的相關(guān)性

2.4 急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的危險(xiǎn)因素分析

以急性A 型主動脈夾層患者是否并發(fā)ALI 為因變量（NALI=0，ALI=1），以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量（腸系膜上動脈受累：否=0、是=1，胸腔積液：否=0、是=1，年齡、Th17 細(xì)胞、TF、D-二聚體均為連續(xù)變量），采用Logistic 逐步回歸分析模型分析ALL 的影響因素（α入=0.05，α出=0.10），結(jié)果顯示：高齡[=1.849（95% CI：1.132，9.147）]、腸系膜上動脈受累[=3.429（95% CI：1.264，11.138）]、胸腔積液[=2.679（95% CI：1.627，10.149）]、Th17細(xì)胞比例升高[=2.647（95% CI：1.167，8.267）]、TF升高[=1.723（95% CI：1.117，8.445）]、D-二聚體升高[=1.746（95% CI：1.366，10.546）]均是急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表3。

表3 急性A型主動脈夾層患者并發(fā)ALI的Logistic逐步回歸分析參數(shù)

3 討論

急性主動脈夾層病情危重，特別是急性A 型主動脈夾層患者主動脈撕裂范圍較大、病變廣泛，常引起心臟瓣膜、心包、肺臟及腹腔臟器等功能障礙，肺臟氧合損傷是其常見并發(fā)癥之一，可進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征，嚴(yán)重影響疾病的轉(zhuǎn)歸[8]。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)[9]，急性A 型主動脈夾層患者ALI 的發(fā)生率將近50%。本研究急性A 型主動脈夾層患者ALI 的發(fā)生率為33.14%（115/347），與既往的研究結(jié)果接近。急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的機(jī)制較為復(fù)雜，其引發(fā)的凝血、纖溶系統(tǒng)異常導(dǎo)致肺氧合障礙和瀑布性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺組織損傷是目前較為認(rèn)可的機(jī)制[3]，但機(jī)體炎癥反應(yīng)和凝血、纖溶系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制比較復(fù)雜，目前，尚無臨床統(tǒng)一認(rèn)可的相關(guān)指標(biāo)用于評估及預(yù)測ALI 的發(fā)生。

凝血、纖溶系統(tǒng)紊亂是急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的重要機(jī)制之一，其引發(fā)的血栓形成及纖維蛋白沉積是導(dǎo)致肺氧合功能障礙的基礎(chǔ)。TF是機(jī)體外源性凝血級聯(lián)反應(yīng)最重要的激活因子，其與Ⅶa 因子結(jié)合后激活Ⅹa 因子，進(jìn)而促進(jìn)凝血酶和纖維蛋白原的生成，導(dǎo)致APTT 和PT 縮短。正常情況下，循環(huán)血液中的TF 極少，但急性A 型主動脈夾層患者血管破損，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)促使淋巴細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量TF 入血，異常升高的TF 激活凝血酶引起肺循環(huán)血栓形成及纖維蛋白原沉積，導(dǎo)致肺氧合功能障礙[10]。TFPI 是機(jī)體TF、Ⅵ因子和Ⅹ因子的天然抑制物，可減少肺泡內(nèi)纖維蛋白的產(chǎn)生及蛋白的滲漏，其恒定的表達(dá)可維持內(nèi)皮細(xì)胞抗凝血功能及正常的血液流動，急性A型主動脈夾層患者產(chǎn)生大量的TF，間接的引起TFPI的升高以對抗凝血異常[11]。有研究[12]顯示急性主動脈夾層圍術(shù)期并發(fā)ALI 患者循環(huán)及肺泡灌洗液中的TF、TFAI 升高，且TF 與氧合指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，提示TF與ALI 的發(fā)生密切相關(guān)。本研究顯示急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 患者的TF、TFAI 升高，而APTT 和PT下降，進(jìn)一步分析顯示TF 與氧合指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，這也與既往的研究結(jié)果類似[4,12]，TFAI 與氧合指數(shù)無相關(guān)性，可能是機(jī)體增加的TFAI 不足以對抗凝血激活狀態(tài)，未能中和TF 的作用。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶分解后的終產(chǎn)物，其可以較好地反映機(jī)體纖溶狀態(tài)[13]。如前文所述，急性A 型主動脈夾層患者產(chǎn)生大量的TF 導(dǎo)致凝血異常形成大量的纖維蛋白，其經(jīng)纖溶酶的分解引起D-二聚體和FDP 升高，提示機(jī)體纖溶亢進(jìn)。機(jī)體纖溶亢進(jìn)也是代償性分解纖維蛋白的沉積，以防肺組織微小血栓的形成及肺泡透明膜的形成，因此D-二聚體反映纖溶狀態(tài)同時，也反映了凝血情況[14]。PAI-1 是機(jī)體內(nèi)最主要的纖溶酶原激活物抑制劑，正常情況下其對抗纖溶系統(tǒng)以維持正常凝血功能，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)、炎癥刺激等病理狀態(tài)時其大量表達(dá)，以對抗纖維蛋白的分解，故其可以間接地反應(yīng)機(jī)體的纖溶狀態(tài)[15]。孫博等[16]研究顯示，急性A 型主動脈夾層發(fā)生ALI 患者圍手術(shù)期的D-二聚體水平與氧合指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，邰文琳等[17]研究發(fā)現(xiàn)PAI-1 是急性肺損傷患者預(yù)后不良的指標(biāo)之一，這都提示D-二聚體和PAI-1 可預(yù)測ALI 的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，急性A型主動脈夾層并發(fā)ALI 患者的D-二聚體、FDP 和PAI-1 水平升高，且D-二聚體和PAI-1 與氧合指數(shù)均呈負(fù)相關(guān)，與既往的研究結(jié)果一致。

急性A 型主動脈夾層發(fā)生時主動脈內(nèi)膜撕裂脫落，血液進(jìn)入假腔與中層細(xì)胞外基質(zhì)接觸引起炎性細(xì)胞活化，導(dǎo)致級聯(lián)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起肺組織損傷、肺泡毛細(xì)血管通透性增加[18]。Th17 細(xì)胞是CD4+T 淋巴細(xì)胞的亞群之一，其促使炎癥因子白細(xì)胞介素-17（Interleukin-17,IL-17）高表達(dá)。賀寶臣[19]研究發(fā)現(xiàn)急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 時外周血Th17 細(xì)胞比例升高，且對急性A 型主動脈夾層患者發(fā)生ALI 具有較高的診斷價(jià)值。還有一項(xiàng)臨床研究[20]發(fā)現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征患者外周血Th17 細(xì)胞明顯增加，其與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，推測其可以反應(yīng)肺損傷的嚴(yán)重程度。本研究顯示，急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 患者外周血Th17 細(xì)胞升高，且與氧合指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，這也印證了既往的結(jié)論，同時本研究顯示Th17 細(xì)胞的升高與患者氧合功能的下降密切相關(guān)，更進(jìn)一步證實(shí)了其對ALI 的促進(jìn)作用。急性A 型主動脈夾層患者外周血Th17細(xì)胞升高的機(jī)制尚不明確，可能與級聯(lián)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的免疫應(yīng)答失衡有關(guān)，Th17 細(xì)胞升高導(dǎo)致IL-17大量釋放入血，其與受體結(jié)合可使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等大量炎癥細(xì)胞聚集于肺組織，加重肺局部炎癥反應(yīng)，引發(fā)肺氧合功能障礙[18-20]。

急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 的影響因素較多，何誠等[21]研究顯示炎癥、胸腔積液、腸系膜上動脈受累及是急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的危險(xiǎn)因素。楊彥偉等[22]研究顯示，高齡、高IL-6 水平是急性A 型主動脈夾層發(fā)生ALI 的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 患者的外周動脈受累比例、炎癥因子、凝血及纖溶指標(biāo)均升高，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)高齡、腸系膜上動脈受累、胸腔積液、Th17 細(xì)胞比例升高、TF 升高、D-二聚體升高均是急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的危險(xiǎn)因素，與既往研究相比有相似之處，也更加全面地詮釋了急性A 型主動脈夾層患者并發(fā)ALI 的影響因素。高齡患者身體機(jī)能較差，急性A 型主動脈夾層引起的循環(huán)障礙及炎癥反應(yīng)更易損傷其肺組織。胸腔積液可導(dǎo)致胸膜腔壓力增加，易誘發(fā)限制性通氣障礙，損傷患者呼吸功能進(jìn)而引發(fā)ALI。急性A型主動脈夾層患者腸系膜上動脈受累時，腸壁缺血水腫，誘發(fā)大量炎癥因子釋放入血，增加ALI 的概率[23]。Th17 細(xì)胞、TF、D-二聚體分別是反映機(jī)體炎癥反應(yīng)、凝血和纖溶系統(tǒng)的指標(biāo)，其水平越高，患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)、凝血和纖溶系統(tǒng)異常也越明顯，其作為急性A 型主動脈夾層并發(fā)ALI 的影響因素也進(jìn)一步印證了前文所述三者與ALI 的發(fā)生密切相關(guān)。

綜上所述，急性A 型主動脈夾層合并ALI 患者的Th17 細(xì)胞，凝血、纖溶系統(tǒng)指標(biāo)異常與肺氧合指數(shù)的下降密切相關(guān)，且Th17 細(xì)胞、TF、D-二聚體、年齡、腸系膜上動脈受累及胸腔積液是誘發(fā)急性A型主動脈夾層患者ALI 的影響因素，臨床中可據(jù)此對患者進(jìn)行個體化治療以降低ALI 的發(fā)生率。